Diretiva (UE) 2003/94

L 262/22 PT Jornal Oficial da União Europeia 14.10.2003 DIRECTIVA 2003/94/CE DA COMISSÃO de 8 de Outubro de 2003 que estabelece princípios e directrizes das boas práticas de fabrico de medicamentos para uso humano e de medicamentos experimentais para uso humano (Texto relevante para efeitos do EEE) A COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS, (7) Importa que todos os fabricantes estejam envolvidos no sistema de gestão efectiva da qualidade das respectivas Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade operações de fabrico, o que pressupõe a aplicação de um Europeia, sistema de garantia da qualidade farmacêutica. Tendo em conta a Directiva 2001/83/CE do Parlamento (8) Os princípios e as directrizes das boas práticas de fabrico Europeu e do Conselho, de 6 de Novembro de 2001, que esta- devem ser estabelecidos relativamente a gestão da quali- belece um código comunitário relativo aos medicamentos para dade, pessoal, instalações e equipamento, documentação, uso humano (1), com a última redacção que lhe foi dada pela produção, controlo da qualidade, subcontratação, recla- Directiva 2003/63/CE da Comissão (2), e, nomeadamente, o seu mações, recolha de produtos e auto-inspecções. artigo 47.o, (9) Para proteger os participantes em ensaios clínicos e para garantir a rastreabilidade dos medicamentos experimen- Considerando o seguinte: tais, é necessário estabelecer medidas específicas respei- tantes à rotulagem desses medicamentos. (1) Todos os medicamentos para uso humano fabricados na Comunidade, ou para ela importados, incluindo os que (10) As medidas previstas na presente directiva estão em se destinam à exportação, devem ser fabricados de conformidade com o parecer do Comité Permanente dos acordo com os princípios e directrizes das boas práticas Medicamentos de Uso Humano, criado ao abrigo do de fabrico. artigo 121.o da Directiva 2001/83/CE, (2) Esses princípios e directrizes estão contidos na Directiva 91/356/CEE, de 13 de Junho de 1991, que estabelece os princípios e directrizes das boas práticas de fabrico de ADOPTOU A PRESENTE DIRECTIVA: medicamentos para uso humano (3). (3) O n.o 3 do artigo 13.o da Directiva 2001/20/CE do Parla- Artigo 1.o mento Europeu e do Conselho, de 4 de Abril de 2001, relativa à aproximação das disposições legislativas, regu- Âmbito de aplicação lamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para A presente directiva define os princípios e directrizes das boas uso humano (4), requer que sejam elaboradas, segundo as práticas de fabrico relativamente aos medicamentos para uso directrizes das boas práticas de fabrico, as indicações humano, para cujo fabrico seja exigida a autorização referida pormenorizadas relativas aos elementos a tomar em no artigo 40.o da Directiva 2001/83/CE, bem como relativa- conta na avaliação dos medicamentos experimentais para mente aos medicamentos experimentais para uso humano, para uso humano, tendo em vista a libertação de lotes na cujo fabrico seja exigida a autorização referida no artigo 13.o Comunidade. da Directiva 2001/20/CE. (4) Assim, é necessário tornar extensivas e adaptar as dispo- sições da Directiva 91/356/CEE às boas práticas de Artigo 2.o fabrico dos medicamentos experimentais. Definições (5) Uma vez que a maior parte das suas disposições neces- sita de ser adaptada por razões de clareza, a Directiva Para efeitos da presente directiva, aplicam-se as seguintes defi- 91/356/CEE deve ser substituída. nições: 1. «Medicamento»: qualquer medicamento, tal como definido (6) Para assegurar a observância dos princípios e directrizes no n.o 2 do artigo 1.o da Directiva 2001/83/CE. das boas práticas de fabrico, é necessário definir medidas pormenorizadas respeitantes às inspecções efectuadas 2. «Medicamento experimental»: qualquer medicamento, tal pelas autoridades competentes e a determinadas obri- como definido na alínea d) do artigo 2.o da Directiva 2001/ gações do fabricante. /20/CE. 3. «Fabricante»: qualquer pessoa que exerça as actividades para (1) JO L 311 de 28.11.2001, p. 67. (2) JO L 159 de 27.6.2003, p. 46. as quais é exigida a autorização referida no n.o 1 e no n.o 3 (3) JO L 193 de 17.7.1991, p. 30. do artigo 40.o da Directiva 2001/83/CE ou a autorização (4) JO L 121 de 1.5.2001, p. 34. referida no n.o 1 do artigo 13.o da Directiva 2001/20/CE. 14.10.2003 PT Jornal Oficial da União Europeia L 262/23 4. «Pessoa qualificada»: a pessoa a que faz referência o artigo tais devem assegurar que estes foram fabricados por um fabri- 48.o da Directiva 2001/83/CE ou o n.o 2 do artigo 13.o da cante notificado e aceite, para esse fim, pelas autoridades Directiva 2001/20/CE. competentes. 5. «Garantia da qualidade farmacêutica»: todo o conjunto de medidas organizadas destinadas a garantir que os medica- mentos ou os medicamentos experimentais tenham a quali- Artigo 5.o dade necessária para a utilização prevista. Conformidade com a autorização de introdução no 6. «Boas práticas de fabrico»: a componente da garantia da mercado qualidade que assegura que os produtos sejam consistente- mente produzidos e controlados de acordo com as normas 1. O fabricante deve assegurar que todas as operações para de qualidade adequadas à utilização prevista. o fabrico de medicamentos cuja introdução no mercado careça de autorização são efectuadas no respeito das informações 7. «Ocultação»: ocultação deliberada da identidade de um medi- dadas no pedido de autorização e aceites pelas autoridades camento experimental, de acordo com as instruções do competentes. promotor. 8. «Quebra da ocultação»: quebra do código de identificação do No caso de medicamentos experimentais, o fabricante deve medicamento ocultado. assegurar que todas as operações são efectuadas de acordo com a informação dada pelo promotor, nos termos do n.o 2 do artigo 9.o da Directiva 2001/20/CE, e aceites pelas autoridades competentes. Artigo 3.o 2. O fabricante deve proceder à análise periódica dos respec- Inspecções tivos métodos de fabrico, à luz dos progressos científicos e técnicos e dos avanços na elaboração do medicamento experi- mental. 1. Os Estados-Membros devem assegurar, através das inspe- cções repetidas previstas no n.o 1 do artigo 111.o da Directiva 2001/83/CE e das inspecções previstas no n.o 1 do artigo 15.o Caso se revele necessário modificar o processo de autorização da Directiva 2001/20/CE, que os fabricantes observam os de introdução no mercado ou introduzir uma alteração ao princípios e directrizes das boas práticas de fabrico estabele- pedido referida no n.o 2 do artigo 9.o da Directiva 2001/20/CE, cidos na presente directiva. Os Estados-Membros deverão ainda a proposta de modificação deve ser submetida à apreciação das ter em conta a compilação, publicada pela Comissão, dos autoridades competentes. procedimentos comunitários relativos às inspecções e à troca de informações. Artigo 6.o 2. No que respeita à interpretação destes princípios e direc- trizes das boas práticas de fabrico, os fabricantes e as autori- Sistema de garantia da qualidade dades competentes devem ter em conta as directrizes circun- stanciadas referidas no segundo parágrafo do artigo 47.o da Directiva 2001/83/CE, publicadas pela Comissão no «Guia das O fabricante deve criar e aplicar um sistema eficaz de garantia boas práticas de fabrico dos medicamentos e dos medicamentos da qualidade farmacêutica, que envolva a participação activa da experimentais». gestão e do pessoal dos vários departamentos. Artigo 7.o Artigo 4.o Pessoal Conformidade com as boas práticas de fabrico 1. O fabricante deve dispor em cada local de fabrico de 1. O fabricante deve assegurar que todas as operações de pessoal competente, adequadamente qualificado e em número fabrico se efectuem em conformidade com as boas práticas de suficiente para que se alcancem os objectivos de garantia da fabrico e com as respectivas autorizações de fabrico. Esta qualidade farmacêutica. medida é igualmente aplicável aos medicamentos destinados exclusivamente à exportação. 2. As funções do pessoal de gestão e fiscalização, incluindo das pessoas qualificadas responsáveis pela aplicação e pelo 2. No que respeita aos medicamentos e aos medicamentos funcionamento das boas práticas de fabrico, devem ser defi- experimentais importados de países terceiros, os importadores nidas nas descrições das funções. As suas relações hierárquicas devem assegurar que os medicamentos foram fabricados de devem encontrar-se definidas num organograma. Os organo- acordo com normas que sejam no mínimo equivalentes às boas gramas e as descrições das funções devem ser aprovados em práticas de fabrico fixadas pela Comunidade. conformidade com os procedimentos internos do fabricante. Além disso, os importadores de medicamentos devem assegurar 3. O pessoal referido no n.o 2 deve dispor da autoridade que estes foram fabricados por fabricantes devidamente autori- suficiente para que possa desempenhar correctamente as suas zados para tal. Os importadores de medicamentos experimen- funções. L 262/24 PT Jornal Oficial da União Europeia 14.10.2003 4. O pessoal deve receber formação inicial e contínua, cuja 2. Caso se utilizem sistemas de tratamento de dados electró- eficácia é verificada, nomeadamente no que respeita à teoria e nicos, fotográficos ou outros, em vez de documentos escritos, o prática das noções de garantia da qualidade e boa prática de fabricante deve proceder previamente à validação dos sistemas fabrico e, sempre que necessário, no que respeita aos requisitos através da comprovação da adequação do armazenamento dos particulares do fabrico de medicamentos experimentais. dados durante o período previsto de armazenamento. Os dados armazenados nestes sistemas devem poder ser rapidamente 5. Devem ser criados e seguidos programas de higiene adap- disponibilizados em formato legível a pedido das autoridades tados às actividades a empreender. Estes programas devem competentes. Os dados armazenados electronicamente devem abranger, em particular, procedimentos relativos à saúde, à estar protegidos, por métodos tais como a duplicação ou cópias higiene e ao vestuário do pessoal. de segurança e transferência para outro sistema de armazena- mento, por forma a não serem perdidos ou danificados, e devem ser mantidos registos de verificação. Artigo 8.o Instalações e equipamento Artigo 10.o 1. As instalações e o equipamento de fabrico devem estar Produção localizados e ser concebidos, construídos, adaptados e mantidos em moldes adequados às operações a efectuar. 1. As várias operações de produção devem efectuar-se de acordo com instruções e procedimentos previamente definidos 2. A disposição, concepção e utilização das instalações e do e com as boas práticas de fabrico. Meios suficientes e equipamento devem processar-se por forma a minimizar o adequados devem estar disponíveis para se efectuarem os risco de erros e permitir a limpeza e manutenção eficazes, para controlos durante o fabrico. Todos os desvios do processo de evitar a contaminação, a contaminação cruzada e, em geral, fabrico e defeitos de produção devem ser documentados e qualquer efeito indesejável para a qualidade do produto. investigados em profundidade. 3. As instalações e o equipamento previstos para os processos de fabrico que sejam vitais para a qualidade dos 2. Devem ser adoptadas medidas técnicas ou organizativas produtos devem ser submetidos a qualificação e validação adequadas que evitem a contaminação cruzada e a mistura adequadas. involuntária de produtos. No caso de medicamentos experi- mentais, será concedida particular atenção ao manuseamento dos medicamentos durante e após quaisquer operações de ocul- tação. Artigo 9.o 3. No caso dos medicamentos, todos os processos de fabrico Documentação novos, ou as alterações importantes de um dado processo de fabrico de um medicamento, devem ser validados. As fases 1. O fabricante deve estabelecer e manter um sistema de críticas do processo de fabrico devem ser objecto de revali- documentação com base em especificações, fórmulas de dações periódicas. fabrico, instruções de processamento e embalagem e procedi- mentos e registos das várias operações de fabrico que execute. Os documentos devem ser claros, isentos de erros e actuali- 4. No caso dos medicamentos experimentais, o processo de zados. O fabricante deve dispor de procedimentos previamente fabrico deve ser validado integralmente, tendo em conta a etapa elaborados relativos a operações e condições gerais de fabrico, de desenvolvimento do medicamento. Serão validadas, pelo bem como de documentos específicos relativos ao fabrico de menos, as fases críticas do processo, tais como a esterilização. cada lote. Este conjunto de documentos deve permitir reconsti- Todas as fases da concepção e do desenvolvimento do processo tuir o fabrico de cada lote e as alterações introduzidas aquando de fabrico devem ser documentadas integralmente. do desenvolvimento de medicamentos experimentais. Para um medicamento, a documentação relativa aos lotes deve Artigo 11.o ser conservada durante, pelo menos, um ano após o termo do prazo de validade dos mesmos ou, pelo menos, cinco anos após a certificação prevista no n.o 3 do artigo 51.o da Directiva Controlo da qualidade 2001/83/CE, se este for o período mais alargado. 1. O fabricante deve criar e manter um sistema de controlo No caso dos medicamentos experimentais, a documentação da qualidade sob a responsabilidade de uma pessoa que relativa aos lotes deve ser conservada durante, pelo menos, preencha os requisitos necessários em termos de qualificações e cinco anos após a conclusão ou a cessação formal do último seja independente da produção. ensaio clínico em que os lotes tenham sido utilizados. O promotor ou o titular da autorização de introdução no mercado, quando se trate de duas pessoas diferentes, garante Esta pessoa deve poder dispor de um ou mais laboratórios de que os registos são conservados nas condições exigidas para a controlo da qualidade, ou ter acesso a eles, com pessoal e equi- autorização de introdução no mercado, de acordo com o anexo pamento adequados à execução do exame e ensaio das maté- I da Directiva 2001/83/CE, se forem necessários para uma rias-primas e dos materiais de embalagem e do ensaio dos autorização de introdução no mercado posterior. produtos intermédios e acabados. 14.10.2003 PT Jornal Oficial da União Europeia L 262/25 2. No caso dos medicamentos, incluindo os importados de 4. O contratante deve observar os princípios e directrizes países terceiros, é permitido o recurso a laboratórios contra- relevantes das boas práticas de fabrico e permitir inspecções tados, desde que autorizados nos termos do artigo 12.o da das autoridades competentes nos termos do disposto no artigo presente directiva e da alínea b) do artigo 20.o da Directiva 111.o da Directiva 2001/83/CE e no artigo 15.o da Directiva 2001/83/CE. 2001/20/CE. No caso dos medicamentos experimentais, o promotor deve assegurar que o laboratório contratado preenche as condições Artigo 13.o exigidas em conformidade com o pedido referido no n.o 2 do artigo 9.o da Directiva 2001/20/CE, tal como aceite pela autori- Reclamações, recolha de medicamentos e quebra de dade competente. Em caso de importação de países terceiros, o ocultação de emergência controlo analítico não é obrigatório. 1. No caso de medicamentos, o fabricante deve implementar 3. Aquando do controlo final dos produtos acabados que um sistema de registo e de análise de reclamações, bem como precede a saída para venda, a distribuição ou o uso em ensaios um sistema eficaz para retirar prontamente e a qualquer clínicos, o sistema de controlo da qualidade deve tomar em momento os medicamentos já colocados na rede de distri- consideração, para além dos resultados analíticos, dados essen- buição. Todas as reclamações relativas a deficiências de quali- ciais, como as condições de produção, os resultados dos dade devem ser registadas e investigadas pelo fabricante. O controlos durante o fabrico, a análise dos documentos relativos fabricante deve informar a autoridade competente de qualquer ao fabrico e a conformidade dos produtos com as respectivas deficiência de qualidade susceptível de conduzir à recolha ou a especificações, incluindo a embalagem final. restrições anormais de fornecimento e, tanto quanto possível, deve indicar todos os países de destino. 4. Devem conservar-se amostras de todos os lotes de medi- camentos acabados durante, no mínimo, um ano após o termo Todas as recolhas de medicamentos devem processar-se em do prazo de validade. conformidade com os requisitos constantes do artigo 123.o da Directiva 2001/83/CE. Devem conservar-se amostras suficientes de todos os lotes de medicamentos experimentais formulados a granel e dos princi- 2. No caso de medicamentos experimentais, o fabricante pais componentes de embalagem utilizados para cada lote do deve implementar, em colaboração com o promotor, um medicamento acabado durante, pelo menos, dois anos após a sistema de registo e de análise de reclamações, bem como um conclusão ou a cessação formal do último ensaio clínico, de sistema eficaz para retirar prontamente e a qualquer momento acordo com o que for mais recente, em que os lotes tenham os medicamentos experimentais já colocados na rede de distri- sido utilizados. buição. Todas as reclamações relativas a deficiências de quali- dade devem ser registadas e investigadas pelo fabricante, que Salvo se for exigido um período superior pela legislação dos informará a autoridade competente de qualquer deficiência de Estados-Membros onde se efectua o fabrico, as amostras das qualidade susceptível de conduzir à recolha ou a restrições matérias-primas utilizadas no processo de fabrico (excepto anormais de fornecimento. solventes, gases ou água) devem ser conservadas durante, pelo menos, dois anos após a saída para venda ou distribuição do No caso dos medicamentos experimentais, todos os centros de produto. Este período pode ser reduzido se o período de estabi- ensaio devem ser identificados e, na medida do possível, devem lidade dessas matérias, tal como referido na especificação rele- também ser indicados os países de destino. vante, for inferior. Todas essas amostras devem ser mantidas à disposição das autoridades competentes. No caso dos medicamentos experimentais, todos que benefi- ciem de autorização de introdução no mercado, o fabricante Podem ser definidas outras condições de amostragem e conser- desses medicamentos experimentais informará, em colaboração vação, por acordo com a autoridade competente, no que com o promotor, o titular da referida autorização sobre as defi- respeita a matérias-primas e determinados medicamentos fabri- ciências de qualidade que possam relacionar-se com o medica- cados individualmente ou em pequenas quantidades, ou quando mento autorizado. o seu armazenamento seja susceptível de criar problemas espe- ciais. 3. O promotor deve implementar um procedimento que permita quebrar rapidamente a ocultação, quando tal seja Artigo 12.o necessário para recolher prontamente o medicamento do mercado, tal como referido no n.o 2. O promotor deverá Subcontratação garantir que o código de identificação do medicamento só será quebrado na medida do necessário. 1. Todas as operações de fabrico, ou relacionadas com o fabrico, executadas ao abrigo de um contrato devem ser objecto de contrato escrito entre as partes. Artigo 14.o 2. O contrato deve especificar claramente as responsabili- Auto-inspecção dades de cada uma das partes, e deve especificar, nomeada- mente, a observância das boas práticas de fabrico pelo contra- O fabricante deve proceder a repetidas auto-inspecções como tante e o modo como o responsável pela certificação dos lotes parte integrante do sistema de garantia da qualidade, com vista deve desempenhar todas as suas responsabilidades. ao acompanhamento da aplicação e observância das boas práticas de fabrico e à proposta das medidas de correcção 3. O contratante não poderá subcontratar nenhuma das necessárias. Devem ser mantidos registos das referidas auto- partes do trabalho que lhe seja atribuída nos termos do -inspecções, bem como de quaisquer medidas de correcção contrato sem autorização escrita da outra parte. subsequentes. L 262/26 PT Jornal Oficial da União Europeia 14.10.2003 Artigo 15.o As disposições adoptadas pelos Estados-Membros devem incluir uma referência à presente directiva ou devem ser acompa- Rotulagem nhadas dessa referência aquando da sua publicação oficial. As modalidades dessa referência serão determinadas pelos Estados- A rotulagem de medicamentos experimentais deve assegurar a -Membros. protecção dos participantes e a rastreabilidade, permitir a iden- tificação do medicamento experimental e do ensaio e facilitar o 2. Os Estados-Membros comunicarão à Comissão o texto uso adequado desses mesmos medicamentos. das principais disposições de direito interno que aprovem no domínio abrangido pela presente directiva. Artigo 16.o Artigo 18.o Revogação da Directiva 91/356/CEE Entrada em vigor A Directiva 91/356/CEE é revogada. A presente directiva entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia. As referências à directiva revogada serão interpretadas como referências à presente directiva. Artigo 19.o Destinatários Artigo 17.o Os Estados-Membros são os destinatários da presente directiva. Transposição 1. Os Estados-Membros porão em vigor as disposições legis- Feito em Bruxelas, em 8 de Outubro de 2003. lativas, regulamentares e administrativas necessárias para dar cumprimento à presente directiva o mais tardar em 30 de Abril Pela Comissão de 2004. Os Estados-Membros comunicarão imediatamente à Comissão o texto das disposições e a tabela de correlação entre Erkki LIIKANEN essas disposições e as disposições da presente directiva. Membro da Comissão