Diretiva (UE) 2001/82

28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/1 I (Actos cuja publicação é uma condição da sua aplicabilidade) DIRECTIVA 2001/82/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO de 6 de Novembro de 2001 que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos veterinários O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIÃO (2) Qualquer regulamentação em matéria de produção e de EUROPEIA, distribuição dos medicamentos veterinários deve ter como objectivo principal a protecção da saúde pública. Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia e, nomeadamente, o seu artigo 95.o, (3) Porém, este objectivo deve ser conseguido através de meios que não prejudiquem o desenvolvimento da Tendo em conta a proposta da Comissão, indústria e o comércio de medicamentos na Comunida- de. Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social (1), Deliberando nos termos do artigo 251.o do Tratado (2), (4) Os Estados-Membros têm já determinadas disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes aos medicamentos veterinários. Estas divergem em prin- Considerando o seguinte: cípios essenciais, criando assim obstáculos ao comércio de medicamentos na Comunidade e prejudicando, por- (1) A Directiva 81/851/CEE do Conselho, de 28 de Setem- tanto, o funcionamento do mercado interno. bro de 1981, relativa à aproximação das legislações dos Estados-Membros respeitantes aos medicamentos veteri- nários (3), a Directiva 81/852/CEE do Conselho, de 28 (5) É importante, por consequência, eliminar estes obstácu- de Setembro de 1981, relativa à aproximação das legis- los e, para atingir este objectivo, é necessária uma apro- lações dos Estados-Membros respeitantes às normas e ximação das disposições em questão. protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de medicamentos veterinários (4), a Directiva 90/677/CEE do Conselho, de 13 de Dezem- (6) Do ponto de vista da saúde publica e da livre circulação bro de 1990, que alarga o âmbito de aplicação da Direc- dos medicamentos veterinários, é necessário que as tiva 81/851/CEE, relativa à aproximação das legislações autoridades competentes disponham de todas as infor- dos Estados-Membros respeitantes aos medicamentos mações úteis relativas a medicamentos veterinários auto- veterinários e que estabelece normas adicionais para rizados sob forma de resumos aprovados das caracterís- medicamentos imunológicos veterinários (5), a Directiva ticas dos produtos. 92/74/CEE do Conselho, de 22 de Setembro de 1992, que alarga o âmbito de aplicação da Directiva 81/851/CEE, relativa à aproximação das disposições (7) Excepto no que respeita aos medicamentos sujeitos ao legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes processo comunitário centralizado de autorização pre- aos medicamentos veterinários e que estabelece disposi- visto no Regulamento (CEE) n.o 2309/93 do Conselho, ções complementares para os medicamentos homeopáti- de 22 de Julho de 1993, que estabelece procedimentos cos veterinários (6), foram por diversas vezes alteradas comunitários de autorização e fiscalização dos medica- de modo substancial. É conveniente, por uma questão mentos de uso humano e veterinário e institui uma de lógica e clareza, proceder à codificação das referidas Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos (7), a directivas num único texto. autorização de introdução de um medicamento veteriná- rio no mercado dada pela autoridade competente de um (1) JO C 75 de 15.3.2000, p. 11. Estado-Membro deve ser reconhecida pelas autoridades (2) Parecer do Parlamento Europeu de 3 de Julho de 2001 (ainda não competentes dos restantes Estados-Membros, a menos publicado no Jornal Oficial) e decisão do Conselho de 27 de Setem- que haja fortes indícios para pressupor que a autori- bro de 2001. zação do medicamento veterinário em questão pode (3) JO L 317 de 6.11.1981, p. 1. Directiva com a última redacção que constituir um risco para a saúde humana ou animal, ou lhe foi dada pela Directiva 2000/37/CE da Comissão (JO L 139 de para o ambiente. Em caso de divergência entre os Esta- 10.6.2000, p. 25). dos-Membros relativamente à eficácia, qualidade ou (4) JO L 317 de 6.11.1981, p. 16. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 1999/104/CE da Comissão (JO L 3 de 6.1.2000, p. 18). (7) JO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Regulamento com a redacção que lhe (5) JO L 373 de 31.12.1990, p. 26. foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 649/98 da Comissão (JO L 88 (6) JO L 297 de 13.10.1992, p. 12. de 24.3.1998, p. 7). L 311/2 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 segurança de um medicamento, deve ser realizada a (15) As autoridades competentes devem também poder proi- nível comunitário, uma análise científica da questão que bir a utilização de um medicamento imunológico veteri- resulte numa decisão inequívoca nessa matéria e vincu- nário caso a resposta imunológica dos animais tratados lativa dos Estados-Membros em questão. A referida interfira com o funcionamento de um programa nacio- decisão deve ser adoptada na sequência de um procedi- nal ou comunitário de diagnóstico, erradicação ou con- mento rápido que assegure a cooperação estreita entre a trolo de uma dada doença veterinária. Comissão e os Estados-Membros. (16) Relativamente aos medicamentos homeopáticos, importa (8) Para este fim, é conveniente criar o Comité dos Medica- fornecer prioritariamente aos seus utilizadores indica- mentos Veterinários no âmbito da Agência Europeia de ções muito claras quanto ao seu carácter homeopático e Avaliação dos Medicamentos, instituída pelo referido garantias bastantes quanto à sua qualidade e inocuidade. Regulamento (CEE) n.o 2309/93. (17) As regras relativas ao fabrico, controlo e inspecções dos medicamentos homeopáticos veterinários devem ser har- (9) A presente directiva apenas constitui uma fase na reali- monizadas, por forma a permitir a circulação de medica- zação do objectivo da livre circulação dos medicamentos mentos seguros e de boa qualidade em toda a Comuni- veterinários. Para este efeito serão necessárias novas dade. medidas, tendo em conta a experiência adquirida, nomeadamente no seio do Comité dos Medicamentos Veterinários, a fim de eliminar os obstáculos à livre cir- culação que ainda subsistem. (18) Dadas as características especificas dos medicamentos homeopáticos veterinários, como o seu reduzidíssimo teor de princípios activos e a dificuldade de se lhes apli- car a metodologia estatística convencional dos ensaios (10) Os alimentos medicamentosos não estão abrangidos pela clínicos, se afigura aconselhável prever um processo de presente directiva, mas é necessário, tanto por razões de registo simplificado especial dos medicamentos homeo- saúde pública como económicas, proibir a utilização de páticos veterinários tradicionais colocados no mercado medicamentos não autorizados para o fabrico de ali- sem indicações terapêuticas e sob uma forma terapêutica mentos medicamentosos. e uma dosagem que não apresentem riscos para o ani- mal. (11) As noções de nocividade e de efeito terapêutico só podem ser examinadas em relação recíproca e apenas (19) No que respeita aos medicamentos homeopáticos veteri- têm um significado relativo, que varia de acordo com o nários comercializados com indicações terapêuticas ou progresso do conhecimento científico e com o fim a com uma apresentação susceptível de acarretar riscos, a que se destina o medicamento. Os documentos e infor- ponderar em função do efeito terapêutico pretendido, mações que devem ser juntos ao pedido de autorização devem ser aplicadas as regras habituais de autorização de introdução no mercado devem demonstrar que o de introdução dos medicamentos veterinários no merca- benefício conjuntamente com a eficácia do medicamento do. No entanto, os Estados-Membros devem poder apli- se sobrepõem aos riscos potenciais. Se tal não for car regras específicas na avaliação dos resultados dos demonstrado, o pedido deve ser rejeitado. ensaios destinados a determinar a segurança e a eficácia destes medicamentos destinados a animais de compa- nhia e às espécies exóticas, desde que as notifiquem à Comissão. (12) A autorização de introdução no mercado deve ser recu- sada quando o efeito terapêutico não existe ou não está suficientemente provado. A noção de efeito terapêutico (20) Por forma a proteger melhor a saúde humana e animal deve entender-se como o efeito prometido pelos fabri- e a evitar duplicações desnecessárias de esforços ao ana- cantes. lisar os pedidos de autorização de introdução de medica- mentos veterinários no mercado, os Estados-Membros devem elaborar sistematicamente relatórios de avaliação para cada medicamento veterinário que autorizem, bem (13) A autorização de introdução no mercado deve ser tam- como proceder ao intercâmbio de relatórios, mediante bém recusada quando o período de espera indicado é pedido. Além disso, os Estados-Membros devem poder insuficiente para eliminar os perigos que os resíduos suspender a análise de um pedido de autorização de apresentam para a saúde. introdução de medicamentos veterinários no mercado que já esteja em estudo noutro Estado-Membro, com vista a reconhecerem a decisão tomada por este último. (14) Antes da concessão de uma autorização de introdução no mercado de um medicamento imunológico veteriná- rio, o fabricante deve comprovar a sua capacidade de (21) A fim de facilitar a circulação dos medicamentos veteri- garantir de modo contínuo a conformidade dos lotes. nários e de evitar que os controlos realizados num Esta- 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/3 do-Membro sejam feitos de novo noutro Estado-Mem- (30) Por outro lado, a recolha de dados sobre reacções adver- bro, é necessário aplicar aos medicamentos veterinários sas em caso de utilização não contemplada na rotula- requisitos mínimos de fabrico e de importação de países gem, sobre os estudos feitos para determinar a validade terceiros e requisitos mínimos para a concessão das do período de espera e sobre os riscos potenciais autorizações correspondentes. ambientais pode contribuir para a melhor vigilância regular da boa utilização dos medicamentos veterinários. (22) Deve-se garantir a qualidade dos medicamentos veteriná- rios fabricados na Comunidade, mediante a exigência de (31) É necessário tomar em consideração as mudanças decor- observância dos princípios de boa prática de fabrico de rentes quer da harmonização internacional das defini- medicamentos, independentemente do seu destino final. ções e da terminologia, quer da evolução tecnológica no domínio da farmacovigilância. (23) Devem igualmente ser tomadas medidas para que os dis- (32) A utilização crescente de meios electrónicos de trans- tribuidores de medicamentos veterinários sejam autori- missão de informação sobre reacções adversas aos medi- zados pelos Estados-Membros e conservem registos ade- camentos veterinários introduzidos no mercado comuni- quados. tário destina-se a contribuir para a criação de um ponto único de comunicação das referidas reacções que per- mita, além do mais, a utilização dessa informação pelas (24) As normas e protocolos para a execução dos ensaios autoridades competentes de todos os Estados-Membros. dos medicamentos veterinários são um meio eficaz para o controlo desses medicamentos e, por conseguinte, para a protecção da saúde pública, podendo igualmente (33) A Comunidade está interessada em assegurar a coerência facilitar a circulação dos medicamentos veterinários ao dos sistemas de farmacovigilância veterinária, abrangen- fixarem normas comuns para a condução dos ensaios e do, por um lado os medicamentos objecto de um pro- a constituição dos processos e permitem que as autori- cesso de autorização centralizada e, por outro, os medi- dades competentes se pronunciem com base em ensaios camentos objecto de processos de outro tipo. uniformizados e em função de critérios comuns, contri- buindo assim para evitar as divergências de apreciação. (34) É também necessário que os titulares de autorizações de introdução no mercado assumam a responsabilidade de (25) É desejável definir de modo mais preciso os casos em uma farmacovigilância contínua, centrada sobre a pre- que não é necessário fornecer os resultados dos testes venção, no que respeita aos medicamentos veterinários farmacológicos, toxicológicos, ou dos ensaios clínicos que introduzam no mercado. para obter autorização para a introdução no mercado de um medicamento veterinário análogo a um produto ino- vador, garantido simultaneamente que as firmas inova- (35) As medidas necessárias à execução da presente directiva doras não sejam prejudicadas. Convém, contudo, por serão aprovadas nos termos da Decisão 1999/468/CE razões de interesse público, não repetir, sem que haja do Conselho, de 28 de Junho de 1999, que fixa as absoluta necessidade, os testes efectuados com animais. regras de exercício das competências de execução atri- buídas à Comissão (1). (26) Após a realização do mercado interno, os controlos específicos tendentes a garantir a qualidade dos medica- (36) A fim de aumentar a protecção da saúde pública, mentos veterinários de Estados terceiros apenas poderão importa especificar que os alimentos para consumo cessar se a Comunidade tiver adoptado medidas adequa- humano não podem provir de animais utilizados em das para garantir a realização dos controlos necessários ensaios clínicos de medicamentos veterinários a menos no país exportador. que tenha sido fixado um limite máximo de resíduos do medicamento veterinário em questão, em conformidade com o disposto no Regulamento (CEE) n.o 2377/90 do Conselho, de 26 de Junho de 1990, que prevê um pro- (27) Para continuar a garantir a segurança dos medicamentos cesso comunitário para o estabelecimento de limites veterinários disponíveis, é necessário que os sistemas de máximos de resíduos de medicamentos veterinários nos farmacovigilância da Comunidade sejam continuamente alimentos de origem animal (2). adaptados ao progresso científico e técnico. (37) Deve ser conferida à Comissão competência para adop- (28) Por razões de protecção da saúde pública, devem ser tar quaisquer modificações ao anexo I necessárias à sua recolhidos e analisados dados relevantes sobre reacções adaptação ao progresso científico e técnico. adversas no ser humano associadas à utilização dos medicamentos veterinários. (1) JO L 184 de 17.7.1999, p. 23 (rectificação no JO L 269 de 19.10.1999, p. 45). (2) JO L 224 de 18.8.1990, p. 1. Regulamento com a última redacção (29) Os sistemas de farmacovigilância devem atender aos que lhe foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 1274/2001 da dados disponíveis sobre ineficácia. Comissão (JO L 175 de 28.6.2001, p. 14). L 311/4 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 (38) A presente directiva não deve pôr em causa as obriga- — química, tal como ções dos Estados-Membros no que concerne aos prazos de transposição indicados na parte B do anexo II. os elementos, matérias químicas naturais e os produtos químicos de transformação e de síntese. ADOPTARAM A PRESENTE DIRECTIVA: 5) Mistura prévia para alimentos medicamentosos: TÍTULO I qualquer medicamento veterinário preparado antecipadamente, tendo em vista o fabrico posterior de alimentos medicamento- DEFINIÇÕES sos. Artigo 1.o 6) Alimentos medicamentosos: Para efeitos da presente directiva, entende-se por: qualquer mistura de medicamento(s) veterinário(s) e de alimen- to(s) preparada antes da sua introdução no mercado e desti- nada a ser administrada aos animais sem transformação, devido 1) Especialidade farmacêutica: às propriedades curativas ou preventivas ou outras proprieda- des do medicamento referidas no ponto 2. todo o medicamento preparado antecipadamente, introduzido no mercado com denominação e acondicionamento especiais. 7) Medicamento imunológico veterinário: um medicamento veterinário, administrado aos animais a fim 2) Medicamento veterinário: de provocar uma imunidade activa ou passiva ou diagnosticar o estado imunológico. toda a substância ou composição apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas relativas a doenças em animais. 8) Medicamento homeopático veterinário: A substância ou composição que possa ser administrada ao qualquer medicamento veterinário, obtido a partir de produtos, animal com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou a substâncias ou composições denominadas matérias-primas restaurar, corrigir ou modificar as funções fisiológicas no ani- homeopáticas, de acordo com um processo de fabrico homeo- mal é igualmente considerada como medicamento veterinário. pático descrito na Farmacopeia Europeia ou, quando dela não conste, nas farmacopeias actualmente utilizadas de modo ofi- cial nos Estados-Membros. 3) Medicamento veterinário pré-fabricado: Um medicamento homeopático veterinário também pode con- qualquer medicamento veterinário, preparado antecipadamente ter vários princípios. e que não corresponda à definição das especialidades farmacêu- ticas, introduzido no mercado sob uma forma farmacêutica uti- lizável sem transformação. 9) Período de espera: período necessário entre a última administração do medica- 4) Substância: mento veterinário nas condições habituais do seu emprego e a produção de géneros alimentícios provenientes desses animais toda a matéria, seja qual for a sua origem, podendo esta ser: a fim de garantir que tais géneros alimentícios não contenham quaisquer resíduos em quantidades superiores aos limites máxi- mos estabelecidos nos termos do Regulamento (CEE) n.o — humana, tal como 2377/90. o sangue humano e os produtos derivados do sangue humano; 10) Reacção adversa: — animal, tal como qualquer reacção nociva e involuntária a um medicamento que ocorra com doses geralmente utilizadas no animal na profila- os microrganismos, animais inteiros, partes de órgãos, xia, diagnóstico ou tratamento de doenças ou na modificação secreções animais, toxinas, substâncias obtidas por de funções fisiológicas. extracção, produtos derivados do sangue; — vegetal, tal como 11) Reacção adversa em seres humanos: os microorganismos, plantas, partes de plantas, secreções qualquer reacção nociva e involuntária num ser humano após vegetais, substâncias obtidas por extracção, exposição a um medicamento veterinário. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/5 12) Reacção adversa grave: TÍTULO II ÂMBITO DE APLICAÇÃO qualquer reacção adversa que conduza à morte, ponha a vida em perigo, conduza a incapacidade persistente ou significativa, envolva uma anomalia congénita ou conduza a sinais per- Artigo 2.o manentes ou prolongados nos animais tratados. A disposições da presente directiva são aplicáveis aos medica- mentos veterinários destinados a serem introduzidos no merca- do, quer se apresentem nomeadamente sob a forma de especia- 13) Reacção adversa inesperada: lidades farmacêuticas, de medicamentos veterinários pré-fabri- cados, ou de misturas prévias para alimentos medicamentosos. qualquer reacção adversa cuja natureza, gravidade ou conse- quências não sejam compatíveis com o resumo das característi- Artigo 3.o cas do produto. A presente directiva não é aplicável: 1) Aos alimentos medicamentosos tal como definidos pela 14) Relatório periódico actualizado de segurança: Directiva 90/167/CEE do Conselho, de 26 de Março de 1990, que estabelece as condições de preparação, colo- o registo periódico de informações nos termos do artigo 75.o cação no mercado e utilização dos alimentos medicamento- sos para animais na Comunidade (1). Contudo, os alimentos medicamentosos só podem ser pre- 15) Estudo de segurança pós-autorização: parados a partir de misturas prévias para alimentos medica- mentosos que tenham sido autorizados em conformidade um estudo farmacoepidemiológico ou um ensaio clínico efec- com a presente directiva. tuado em conformidade com a autorização de comercialização, 2) Aos medicamentos imunológicos veterinários inactivados destinado a identificar ou quantificar um risco de segurança fabricados a partir de organismos patogénicos e antigenes relativo a um medicamento veterinário autorizado. provenientes de um animal ou de uma exploração e empregues no tratamento desse animal ou dessa explo- ração na mesma localidade. 16) Utilização não contemplada no resumo: 3) Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo uma receita destinada a um animal específico (fórmula qualquer utilização que não esteja em conformidade com o magistral). resumo das características do produto, nomeadamente o uso incorrecto ou o abuso grave do medicamento. 4) Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo as indicações de uma farmacopeia e destinados a ser directa- mente entregues ao utilizador final (fórmula oficinal). 17) Comércio por grosso de medicamentos veterinários: 5) Aos medicamentos veterinários à base de isótopos radio- activos. qualquer actividade que compreenda a compra, venda, impor- tação, exportação ou qualquer outra transacção comercial de 6) Aos aditivos referidos na Directiva 70/524/CEE do Conse- medicamentos veterinários, com fins lucrativos ou não, com lho, de 23 de Novembro de 1970, relativa aos aditivos na excepção de: alimentação para animais (2), e incorporados nos alimentos para animais e aos alimentos suplementares para animais — fornecimento, por um fabricante, de medicamentos veteri- nas condições previstas na referida directiva. nários fabricados por si próprio, Todavia, os Estados-Membros podem, ao aplicarem o artigo 10.o, n.o 1, alínea c) e n.o 2, tomar em consideração os medica- — comércio a retalho de medicamentos veterinários por parte mentos a que se referem os pontos 3 e 4 do primeiro pará- de pessoas que podem realizar essa actividade nos termos grafo. do artigo 66.o Artigo 4.o 18) Agência: 1. Os Estados-Membros podem prever não aplicar a pre- sente directiva aos medicamentos imunológicos veterinários inactivados fabricados a partir de organismos patogénicos e A Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos criada antigenes provenientes de um animal ou de uma exploração e pelo Regulamento (CEE) n.o 2309/93. empregues no tratamento desse animal ou dessa exploração na mesma localidade. 19) Risco para a saúde humana ou animal ou para o ambiente: (1) JO L 92 de 7.4.1990, p. 42. (2) JO L 270 de 14.12.1970, p. 1. Directiva com a última redacção Qualquer risco relacionado com a qualidade, a segurança e a que lhe foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 45/1999 da Comissão eficácia do medicamento veterinário. (JO L 6 de 12.1.1999, p. 3). L 311/6 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 2. Os Estados-Membros podem consentir, nos territórios Artigo 10.o respectivos, no caso de medicamentos veterinários que se desti- nem exclusivamente a ser utilizados para os peixes de aquário, as aves de gaiola, os pombos-correio, os animais de viveiro e 1. Caso não exista nenhum medicamento permitido para os pequenos roedores, derrogações dos artigos 5.o, 7.o e 8.o, uma doença e para evitar um sofrimento inaceitável aos ani- desde que estes medicamentos não contenham substâncias cuja mais, os Estados-Membros podem excepcionalmente permitir utilização necessite um controlo veterinário e que tenham sido que seja ministrado por um veterinário, ou sob a sua responsa- tomadas as medidas para evitar uma utilização abusiva destes bilidade pessoal directa, a um ou a um pequeno número de medicamentos para outros animais. animais de uma determinada exploração agrícola: a) Um medicamento veterinário autorizado no Estado-Mem- TÍTULO III bro em causa, por força da presente directiva ou do Regu- lamento (CEE) n.o 2309/93, para utilização noutras espé- INTRODUÇÃO NO MERCADO cies animais, ou para outras doenças na mesma espécie; ou CAPÍTULO 1 Autorização de introdução no mercado b) Se não existir o medicamento referido na alínea a), um medicamento autorizado para utilização em seres humanos no Estado-Membro em causa, por força da Directiva 2001/ Artigo 5.o /83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de Novembro de 2001, que estabelece um código comunitário Nenhum medicamento veterinário pode ser colocado no mer- relativo aos medicamentos para uso humano (1), ou do cado num Estado-Membro a menos que tenha sido emitida Regulamento (CEE) n.o 2309/93; uma autorização de introdução no mercado pela autoridade competente desse Estado-Membro nos termos da presente ou directiva ou concedida uma autorização de introdução no mer- cado nos termos do Regulamento (CEE) n.o 2309/93. c) Se não existir o medicamento referido na alínea b), e den- tro dos limites resultantes da legislação do Estado-Membro Artigo 6.o interessado, um medicamento veterinário preparado extem- poraneamente segundo receita veterinária por uma pessoa A fim de que um medicamento veterinário possa ser objecto para tal autorizada pela legislação nacional. de uma autorização de introdução no mercado para a adminis- tração a animais produtores de alimentos, as substâncias acti- Para efeitos do primeiro parágrafo, a expressão «a um ou a um vas que contém devem constar dos anexos I, II ou III do Regu- pequeno número de animais de uma determinada exploração lamento (CEE) n.o 2377/90. agrícola», abrange igualmente os animais de companhia e deve ser objecto de interpretação lata no que respeita à espécie de animais menores ou exóticos não produtores de alimentos. Artigo 7.o Sempre que a situação sanitária o exija, os Estados-Membros 2. O disposto no n.o 1 aplica-se no caso de animais produ- podem autorizar a introdução no mercado ou a administração tores de alimentos, desde que tal medicamento apenas conte- a animais de medicamentos veterinários autorizados por outro nha substâncias existentes num medicamento veterinário auto- Estado-Membro em conformidade com a presente directiva. rizado no Estado-Membro em causa para tais animais, e que o veterinário responsável estabeleça um período de espera ade- quado para os animais produtores de alimentos. Artigo 8.o A menos que o medicamento utilizado indique um período de Em caso de doenças epidemiológicas graves, os Estados-Mem- espera para as espécies em causa, o período de espera especifi- bros podem permitir provisoriamente a utilização de medica- cado não pode ser inferior a: mentos imunológicos veterinários na falta de medicamentos adequados sem autorização de introdução no mercado, depois de informarem a Comissão das condições circunstanciadas de 7 dias: para os ovos, utilização. 7 dias: para o leite, Artigo 9.o 28 dias: para a carne de aves de capoeira e de mamíferos, Nenhum medicamento veterinário pode ser ministrado a ani- incluindo gorduras e miudezas, mais sem que tenha sido emitida a autorização de introdução no mercado, excepto quando se trate dos ensaios de medica- 500 graus-dias: para o peixe. mentos veterinários mencionados no n.o 3, alínea j), do artigo 12.o que tenham sido aceites pelas autoridades nacionais com- petentes, após comunicação ou autorização, em conformidade com a legislação nacional em vigor. (1) Ver página 67 do presente Jornal Oficial. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/7 No caso de um medicamento homeopático veterinário cujo do medicamento, da sua administração a animais e da eli- conteúdo em substância activa se encontre presente numa con- minação de resíduos, bem como indicações sobre quaisquer centração igual ou menor a uma parte por milhão, o período riscos potenciais que o produto apresente para o ambiente de espera referido no primeiro ou no segundo parágrafo será e para a saúde dos seres humanos, animais ou plantas; nulo. h) Indicação do período de espera. Se necessário, o requerente Artigo 11.o proporá e fundamentará um nível de resíduos aceitável nos géneros alimentícios que não apresente riscos para o con- sumidor, bem como métodos de análise de rotina que as Sempre que o veterinário aplicar o disposto no artigo 10.o, autoridades competentes possam utilizar para a detecção registará todas as informações adequadas, mencionando a data de resíduos; de exame dos animais, a identificação do proprietário, o número de animais tratados, o diagnóstico, os medicamentos prescritos, as doses ministradas, a duração do tratamento e os i) Descrição dos métodos de controlo empregues pelo fabri- períodos de espera recomendados. Deve manter esses registos à cante (análise qualitativa e quantitativa dos componentes e disposição para fins de inspecção pelas autoridades competen- do produto acabado, testes específicos, por exemplo testes tes durante um período de, pelo menos, três anos. Os Estados- de esterilidade, testes da presença de pirogéneos, da pre- -Membros podem alargar esta obrigação a animais não produto- sença de metais pesados, testes de estabilidade, testes bioló- res de alimentos. gicos e de toxicidade e testes sobre os produtos intermé- dios do fabrico); Artigo 12.o j) Resultados de: 1. Para efeitos de obtenção de uma autorização de intro- dução no mercado, que não derive do processo estabelecido — testes físico-químicos, biológicos ou microbiológicos, pelo Regulamento (CEE) n.o 2309/93, deve ser apresentado um pedido à autoridade competente do Estado-Membro em causa. — testes toxicológicos e farmacológicos, 2. Uma autorização de introdução no mercado só pode ser concedida a um requerente que esteja estabelecido na Comuni- — ensaios clínicos; dade. k) Um resumo das características do produto, em conformi- 3. O pedido deve ser acompanhado das seguintes informa- dade com o artigo 14.o, e uma ou mais amostras ou repro- ções e documentos, apresentados em conformidade com o duções do modelo para venda do medicamento veterinário anexo I: e da literatura; a) Nome ou firma e domicílio ou sede social do requerente e, se for o caso, do fabricante ou fabricantes envolvidos e dos l) Um documento que comprove que o fabricante está autori- locais em que se processa o fabrico; zado a produzir medicamentos veterinários no seu próprio país; b) Denominação do medicamento veterinário (nome comer- cial, denominação comum, acompanhada ou não de uma m) Uma cópia de toda e qualquer autorização de introdução marca ou do nome do fabricante, denominação científica no mercado do medicamento veterinário em questão emi- ou fórmula, acompanhada ou não de uma marca ou do tida noutro Estado-Membro ou num país terceiro, bem nome do fabricante); como uma lista dos Estados-Membros em que estiver a proceder-se à análise dos pedidos de autorização apresenta- c) Composições qualitativas e quantitativas relativamente a dos nos termos da presente directiva, uma cópia do todos os componentes do medicamento veterinário, utili- resumo das características do produto, apresentado pelo zando a terminologia habitual e não a fórmula química requerente, em conformidade com o artigo 14.o, ou apro- molecular, e com a denominação comum internacional vado pela autoridade competente do Estado-Membro, em recomendada pela Organização Mundial de Saúde, caso conformidade com o artigo 25.o, bem como uma cópia do essa denominação exista; folheto informativo, as informações pormenorizadas sobre toda e qualquer decisão de recusa de autorização, quer na Comunidade quer num país terceiro, e a respectiva funda- d) Descrição do método de fabrico; mentação. e) Indicações terapêuticas, contra-indicações e reacções adver- sas; Esta informação deve ser actualizada sempre que necessá- rio; f) Posologia para as diferentes espécies animais a que o medi- camento veterinário se destina, forma farmacêutica, modo n) No caso dos medicamentos que contenham substâncias e via de administração e prazo de validade proposto; activas novas não referidas nos anexos I, II ou III do Regu- lamento (CEE) n.o 2377/90, uma cópia dos documentos g) Se for caso disso, motivos de quaisquer medidas de pre- apresentados à Comissão nos termos do anexo V do refe- caução e de segurança a adoptar aquando da armazenagem rido regulamento. L 311/8 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 Artigo 13.o 2) Composição qualitativa e quantitativa das substâncias acti- vas e dos componentes do excipiente cujo conhecimento 1. Em derrogação do n.o 3, alínea j), do artigo 12.o e sem seja essencial à administração adequada do medicamento. prejuízo da legislação relativa à protecção da propriedade Devem ser empregues as denominações comuns internacio- industrial e comercial: nais recomendadas pela Organização Mundial de Saúde, quando existam, ou, caso contrário, a denominação vulgar ou a denominação química. a) Não será exigido ao requerente que forneça os resultados dos testes toxicológicos e farmacológicos ou dos ensaios clínicos, caso possa comprovar: 3) Forma farmacêutica. i) Ou que o medicamento veterinário é basicamente aná- 4) Propriedades farmacológicas e, se tal informação for útil logo a um medicamento autorizado no Estado-Membro para fins terapêuticos, características farmacocinéticas. em que o pedido foi apresentado e que o titular da autorização de introdução no mercado do medica- mento veterinário original consentiu em que os dados 5) Características clínicas: toxicológicos, farmacológicos e/ou clínicos contidos no processo do medicamento veterinário original fossem 5.1. Espécies a que se dirige. utilizados para efeitos da análise do pedido em questão, 5.2. Indicações de utilização, especificando as espécies a que se dirige. ii) Ou, através do recurso a referências pormenorizadas à bibliografia científica, que o componente ou compo- 5.3. Contra-indicações. nentes do medicamento veterinário tem ou têm indi- cação terapêutica bem determinada, com eficácia com- 5.4. Reacções adversas (frequência e gravidade). provada e um nível de segurança aceitável, 5.5. Medidas de precaução especiais aquando da utili- iii) Ou que o medicamento veterinário é basicamente aná- zação. logo a um medicamento autorizado na Comunidade há, pelo menos, seis anos segundo as disposições 5.6. Emprego durante a gravidez e a lactação. comunitárias em vigor e comercializado no Estado- -Membro a que o pedido se refere; esse período é aumentado para dez anos no caso de medicamentos de 5.7. Interacções medicamentosas e outras formas de inte- alta tecnologia autorizados nos termos do n.o 5 do racção. artigo 2.o da Directiva 87/22/CEE do Conselho (1). Qualquer Estado-Membro pode igualmente alargar esse 5.8. Posologia e modo de administração. período para dez anos, através de decisão única que abranja todos os medicamentos comercializados no seu 5.9. Dose excessiva (sintomas, medidas urgentes, antído- território, se considerar que as exigências da saúde tos) (se necessário). pública assim o exigem. Os Estados-Membros podem não aplicar o período de seis anos acima mencionado 5.10. Advertências especiais para cada uma das espécies a para além da data-limite da vigência de uma licença que se dirige. que proteja o medicamento original; 5.11. Períodos de espera. b) No caso de novos medicamentos veterinários com compo- nentes conhecidos, mas cuja associação não tenha ainda 5.12. Precauções especiais de segurança a adoptar pela pes- sido empregue com fins terapêuticos, devem ser fornecidos soa que ministra o medicamento a animais. os resultados dos testes toxicológicos e farmacológicos e dos ensaios clínicos relativos à associação, embora não seja 6) Características farmacêuticas: necessário fornecer a documentação relativa a cada um dos componentes específicos. 6.1. Incompatibilidades principais. 2. Aplica-se por analogia o anexo I quando se apresente 6.2. Prazo de validade, se for caso disso, após recons- uma documentação bibliográfica pormenorizada nos termos tituição do medicamento ou após o recipiente ter do n.o 1, subalínea ii) da alínea e). sido aberto pela primeira vez. 6.3. Precauções especiais de conservação. Artigo 14.o 6.4. Natureza e conteúdo do recipiente. O resumo das características do produto deve incluir as seguin- tes informações: 6.5. Precauções especiais relativas à eliminação de um medicamento não utilizado ou dos seus resíduos, 1) Denominação do medicamento veterinário. caso existam. (1) JO L 15 de 17.1.1987, p. 38. Directiva revogada pela Directiva 7) Nome ou denominação social e domicílio ou sede social 93/41/CEE (JO L 214 de 24.8.1993, p. 40). do titular da autorização de introdução no mercado. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/9 Artigo 15.o CAPÍTULO 2 Disposições específicas aplicáveis aos medicamentos 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequa- homeopáticos veterinários das para que os documentos e informações enumerados no n.o 3, alíneas h), i) e j), do artigo 12.o e no n.o 1 do artigo 13.o sejam estabelecidos por peritos que possuam as qualificações Artigo 16.o técnicas ou profissionais necessárias, antes de serem apresenta- dos às autoridades competentes. 1. Os Estados-Membros devem velar por que os medica- mentos homeopáticos veterinários fabricados e introduzidos no mercado comunitário sejam registados ou autorizados em con- Estes documentos e informações serão assinados pelos referidos formidade com o disposto nos n.os 1 e 2 do artigo 17.o, no peritos. artigo 18.o e no artigo 19.o Cada Estado-Membro deve tomar em devida consideração os registos ou autorizações já concedi- dos por outros Estados-Membros. 2. De acordo com a sua qualificação, a função dos peritos é: 2. Os Estados-Membros podem abster-se de criar um pro- cesso de registo simplificado especial dos medicamentos a) Efectuar trabalhos relacionados com a sua especialidade homeopáticos veterinários referidos nos n.os 1 e 2 do artigo (análises, farmacologia e ciências experimentais análogas, 17.o, devendo informar a Comissão em conformidade. Neste clínica) e descrever objectivamente os resultados obtidos caso, os referidos Estados-Membros devem permitir a utilização (quantitativos e qualitativos); no seu território dos medicamentos registados por outros Esta- dos-Membros, em conformidade com os n.os 1 e 2 do artigo 17.o e com o artigo 18.o b) Descrever as verificações que fizeram em conformidade com o anexo I, e dizer nomeadamente: Artigo 17.o i) No caso do analista, se o medicamento está de acordo 1. Só podem ser submetidos a autorização por meio de um com a composição declarada, justificando os métodos processo de registo simplificado especial os medicamentos de controlo que serão utilizados pelo fabricante; homeopáticos veterinários que preencham todas as condições a seguir enumeradas: ii) No caso do farmacologista, bem como do especialista com as competências adequadas: — quando se destinem a ser administrados a animais de com- panhia ou a espécies exóticas não produtoras de alimentos, — qual a toxicidade do medicamento e quais as pro- priedades farmacológicas observadas, — quando a via de administração se encontre descrita na Far- macopeia Europeia ou, na falta desta, nas farmacopeias — se, após a administração do medicamento veteriná- actualmente utilizadas oficialmente nos Estados-Membros, rio, nas condições normais de utilização, e tendo sido respeitado o período de espera indicado, os — quando se verifique a ausência de indicações terapêuticas géneros alimentícios provenientes dos animais tra- específicas no rótulo ou em qualquer informação relativa tados não contêm resíduos que possam apresentar ao medicamento veterinário, perigos para a saúde do consumidor, — quando apresentem um grau de diluição que garanta a ino- iii) No caso do clínico, se pôde verificar nos animais trata- cuidade do medicamento; em especial, o medicamento não dos com o medicamento os efeitos que correspondem pode conter nem mais de uma parte por 10 000 da tintu- às informações dadas pelo fabricante, nos termos do ra-mãe nem mais de 1/100 da mais pequena dose eventual- artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, se o medicamento mente utilizada em alopatia para as substâncias activas cuja é bem tolerado, qual a posologia que aconselha e as presença num medicamento alopático acarrete a obrigação eventuais contra-indicações e reacções adversas; de apresentar uma receita médica. Os Estados-Membros estabelecerão a classificação em matéria c) Justificar o eventual recurso à documentação bibliográfica de distribuição do medicamento, quando for feito o seu regis- referida no n.o 1 do artigo 13.o, subalínea ii) da alínea a). to. 2. Com excepção da prova de efeito terapêutico, ao pro- 3. Os relatórios pormenorizados dos peritos formam parte cesso de registo simplificado especial dos medicamentos integrante da documentação que o requerente deve apresentar homeopáticos veterinários mencionados no n.o 1 são aplicáveis às autoridades competentes. A cada um desses relatórios será por analogia os critérios e as normas de processo previstos no apenso um breve curriculum vitae do perito. capítulo III, com excepção do artigo 25.o L 311/10 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 3. No entanto, não é requerida a prova do efeito terapêuti- Artigo 20.o co, no que respeita aos medicamentos homeopáticos veteriná- rios registados em conformidade com o n.o 1 do presente O presente capítulo não abrange os medicamentos veterinários artigo ou, eventualmente, admitidos nos termos do n.o 2 do imunológicos. artigo 16.o As disposições dos títulos VI e VII são aplicáveis aos medica- mentos homeopáticos veterinários. Artigo 18.o O pedido de registo simplificado especial pode abranger uma CAPÍTULO 3 série de medicamentos obtidos a partir da(s) mesma(s) maté- ria(s)-prima(s) homeopática(s). Este pedido deve ser acompa- Procedimento relativo à autorização de introdução no nhado dos seguintes documentos, destinados a comprovar, mercado nomeadamente, a qualidade farmacêutica e a homogeneidade dos lotes de fabrico destes medicamentos: Artigo 21.o — denominação científica ou outra denominação constante de 1. Os Estados-Membros tomarão as medidas adequadas para uma farmacopeia da(s) matéria(s)-prima(s) homeopática(s), que o processo de concessão das autorizações de introdução de com menção das várias vias de administração, apresenta- medicamentos veterinários no mercado esteja concluído no ções e graus de diluição que se pretendem registar, prazo de 210 dias a contar da apresentação de um pedido váli- do. — processo que descreva o modo de obtenção e o controlo da(s) matéria(s)-prima(s) e que fundamente o seu carácter 2. Caso um Estado-Membro tenha conhecimento de que um homeopático, com base em bibliografia adequada; no caso pedido de autorização de introdução de um medicamento vete- dos medicamentos homeopáticos veterinários que conte- rinário no mercado se encontra já em análise noutro Estado- nham substâncias biológicas, uma descrição das medidas -Membro, o primeiro destes Estados-Membros pode decidir sus- tomadas para assegurar a inexistência de quaisquer agentes pender a análise pormenorizada do pedido, a fim de aguardar patogénicos, o relatório de avaliação elaborado pelo Estado-Membro da pri- meira apresentação, em conformidade com o n.o 4 do artigo — processo de fabrico e controlo de todas as apresentações e 25.o descrição dos métodos de diluição e de dinamização, O Estado-Membro em questão comunicará ao outro Estado- -Membro e ao requerente a decisão de suspender a análise por- — autorização de fabrico dos medicamentos em questão, menorizada do pedido em questão. Logo que concluir a análise do pedido e adoptar uma decisão, este Estado-Membro enviará — copia dos registos ou autorizações eventualmente obtidos uma cópia do seu relatório de avaliação ao Estado-Membro para os mesmos medicamentos noutros Estados-Membros, interessado. — uma ou mais amostras ou reproduções da embalagem Artigo 22.o externa e do acondicionamento primário dos medicamen- tos a registar, Caso um Estado-Membro seja notificado, em conformidade com o n.o 3, alínea m), do artigo 12.o, de que outro Estado- — dados relativos à estabilidade do medicamento. -Membro autorizou um medicamento objecto de um pedido de autorização no Estado-Membro em questão, o primeiro Estado- -Membro deve imediatamente solicitar às autoridades do Estado- -Membro que concedeu a autorização o envio do relatório de Artigo 19.o avaliação referido no segundo parágrafo do n.o 4 do artigo 25.o 1. Os medicamentos homeopáticos veterinários não previs- tos no n.o 1 do artigo 17.o devem ser autorizados em confor- No prazo de 90 dias a contar da recepção do relatório de ava- midade com os artigos 12.o a 15.o e com o capítulo III. liação, o Estado-Membro em questão reconhecerá a decisão do primeiro Estado-Membro e o resumo das características do produto por ele aprovado ou, se considerar que existem fortes 2. Qualquer Estado-Membro pode introduzir ou manter no indícios para pressupor que a autorização do medicamento seu território normas especiais para os ensaios farmacológicos, veterinário pode constituir um risco para a saúde humana ou toxicológicos e clínicos dos medicamentos homeopáticos vete- animal ou para o ambiente, dará aplicação ao processo pre- rinários destinados aos animais de companhia e às espécies visto nos artigos 33.o a 38.o exóticas não produtoras de alimentos, para além das referidas no n.o 1 do artigo 17.o, em conformidade com os princípios e as particularidades da medicina homeopática praticada nesse Artigo 23.o Estado-Membro. Para instruir o pedido apresentado em execução do disposto Nesse caso, o Estado-Membro notificará a Comissão das nor- no artigo 12.o e no n.o 1 do artigo 13.o a autoridade compe- mas especiais em vigor. tente de um Estado-Membro: 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/11 1) Deve verificar se o processo apresentado está em conformi- 2. A autoridade competente deve tomar todas as medidas dade com o artigo 12.o e com o n.o 1 do artigo 13.o e exa- necessárias para garantir que as informações constantes do minar, com base nos relatórios estabelecidos pelos peritos, resumo estejam em conformidade com as aceites, ao ser emi- em conformidade com os n.os 2 e 3 do artigo 15.o, se estão tida a autorização de introdução no mercado ou posteriormen- preenchidas as condições de emissão da autorização de te. introdução no mercado. 3. A autoridade competente deve enviar de imediato uma 2) Pode submeter o medicamento veterinário, as suas maté- cópia da autorização à Agência juntamente com o resumo das rias-primas e se necessário os seus produtos intermédios, características do produto. ou quaisquer outros dos seus componentes, ao controlo de um laboratório estatal ou de um laboratório designado 4. A autoridade competente deve elaborar um relatório de para o efeito, e garantir que os métodos de controlo avaliação e tecer observações sobre o processo no tocante aos empregues pelo fabricante e descritos no processo, em con- resultados dos ensaios analíticos, fármaco-toxicológicos e clíni- formidade com o n.o 3, alínea i), do artigo 12.o, são satisfa- cos do medicamento veterinário em questão. O relatório de tórios. avaliação será actualizado sempre que surjam novas informa- ções importantes para a avaliação da eficácia, qualidade ou segurança do medicamento em questão. 3) Pode, se for caso disso, exigir ao requerente que complete o processo no que respeita aos elementos referidos no artigo 12.o e no n.o 1 do artigo 13.o Quando a autoridade competente fizer uso desta faculdade, os prazos previstos Artigo 26.o no artigo 21.o ficam suspensos, até que tenham sido forne- cidos os dados complementares pedidos. Da mesma forma, 1. A autorização de introdução no mercado, pode ser acom- os prazos referidos ficam suspensos, se for caso disso, para panhada da obrigação, para o titular da autorização de intro- conceder ao requerente o tempo necessário para se explicar dução no mercado, de mencionar no recipiente e/ou na emba- oralmente ou por escrito. lagem externa e na literatura, quando esta é exigida, outras referências essenciais para a segurança ou para a protecção da saúde, incluindo as precauções especiais de utilização e outras 4) Pode exigir que o requerente apresente substâncias em advertências que resultem dos ensaios clínicos e farmacológicos quantidades suficientes para o controlo do método de previstos no n.o 3, alínea j), do artigo 12.o e no n.o 1 do artigo detecção analítica proposto pelo requerente, em conformi- 13.o, ou que, após a introdução no mercado, resultem da expe- dade com o n.o 3, alínea h), do artigo 12.o, e para proceder riência adquirida através da utilização do medicamento veteri- à sua aplicação nos processos de controlo de rotina desti- nário. nados à detecção da presença de resíduos do medicamento veterinário em causa. 2. A autorização pode também exigir a introdução de uma substância marcadora no medicamento veterinário. Artigo 24.o 3. Em circunstâncias excepcionais e após consulta ao reque- rente, pode ser concedida uma autorização, sob reserva de Os Estados-Membros tomarão as medidas adequadas a fim de determinadas obrigações específicas, e sujeita a revisão anual, que: incluindo: a) As autoridades competentes verifiquem se os fabricantes e — a realização de estudos complementares após a concessão os importadores de medicamentos veterinários provenien- da autorização, tes de países terceiros estão em condições de os fabricar, respeitando as indicações fornecidas nos termos do n.o 3, — a comunicação de reacções adversas do medicamento vete- alínea d), do artigo 12.o, e de efectuar os controlos de rinário. acordo com os métodos descritos no processo, em confor- midade com o n.o 3, alínea i), do artigo 12.o; Estas decisões excepcionais só podem ser tomadas por razões objectivas e verificáveis. b) As autoridades competentes possam autorizar os fabrican- tes, nos casos em que tal se justifique, a mandar realizar por terceiros certas fases do fabrico e alguns controlos pre- Artigo 27.o vistos na alínea a); neste caso, as verificações das autorida- des competentes são igualmente efectuadas nestes estabele- cimentos. 1. Após a emissão de uma autorização, o titular da autori- zação de introdução no mercado deve atender aos progressos científicos e técnicos, no que respeita aos métodos de fabrico e controlo constantes do n.o 3, alíneas d) e i), do artigo 12.o, Artigo 25.o bem como introduzir quaisquer alterações necessárias para que o medicamento possa ser fabricado e controlado através de 1. Ao emitir a autorização de introdução no mercado, a métodos científicos geralmente aceites. autoridade competente do Estado-Membro em questão deve comunicar ao titular da autorização o resumo das característi- Estas alterações devem ser submetidas à aprovação das autori- cas do produto na forma por ela aprovado. dades competentes dos Estados-Membros interessados. L 311/12 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 2. A pedido da autoridade competente, o titular da autori- d) Que o período de espera indicado pelo requerente não é zação de introdução no mercado estudará igualmente os méto- suficiente para que os géneros alimentícios provenientes do dos de detecção analítica previstos no n.o 3, alínea h), do artigo animal tratado não contenham resíduos que possam apre- 12.o, e proporá quaisquer alterações necessárias para ter em sentar perigos para a saúde do consumidor, ou não está conta o progresso científico e técnico. suficientemente justificado; ou 3. O titular da autorização de introdução no mercado e) Que o medicamento veterinário é apresentado para uma comunicará imediatamente à autoridade competente todos os utilização proibida por força de outras disposições comuni- novos elementos que possam implicar a alteração das informa- tárias. ções e documentos a que o artigo 12.o e o n.o 1 do artigo 13.o se referem ou do resumo aprovado das características do pro- Todavia, enquanto não existir regulamentação comunitária, duto. Em especial, o titular da autorização de introdução no as autoridades competentes podem recusar a autorização mercado deve comunicar de imediato à autoridade competente de um medicamento veterinário, se esta medida for neces- quaisquer proibições ou restrições impostas pela autoridade sária para assegurar a protecção da saúde pública, dos con- competente dos países em que o medicamento é comerciali- sumidores ou da saúde dos animais. zado e qualquer reacção adversa grave e inesperada que ocorra nos seres humanos ou nos animais em questão. A autorização será igualmente recusada se o processo apresen- tado às autoridades competentes não estiver conforme com o 4. Exigir-se-á ao titular da autorização de introdução no disposto no artigo 12.o, no n.o 1 do artigo 13.o e no artigo mercado que conserve registos de todas as reacções adversas 15.o observadas em animais ou em seres humanos. Esses registos devem ser conservados durante, pelo menos, cinco anos e ser colocados à disposição das autoridades competentes a seu pedi- do. CAPÍTULO 4 5. O titular da autorização de introdução no mercado Reconhecimento mútuo das autorizações comunicará de imediato às autoridades competentes quaisquer propostas de alterações que pretenda introduzir nas informa- ções e documentos referidos no artigo 12.o e no n.o 1 do Artigo 31.o artigo 13.o, a fim de que possam ser autorizadas. 1. É criado um Comité dos Medicamentos Veterinários, a seguir denominado «Comité», por forma a facilitar a adopção Artigo 28.o de uma posição comum dos Estados-Membros relativas à auto- rização de medicamentos veterinários assente em critérios cien- A autorização é válida por cinco anos, renovável por iguais tíficos de eficácia, qualidade e segurança e a favorecer assim a períodos, a pedido do titular, apresentado pelo menos três livre circulação de medicamentos veterinários na Comunidade. meses antes do termo da autorização e após análise de um O Comité está integrado na Agência. processo de actualização das informações anteriormente apre- sentadas. 2. Para além das outras incumbências conferidas pela legis- lação comunitária, o Comité deve analisar qualquer questão relativa à concessão, alteração, suspensão ou revogação da Artigo 29.o autorização de introdução no mercado que lhe seja submetida em conformidade com o disposto na presente directiva. O Comité pode, igualmente, analisar qualquer questão relativa A concessão de uma autorização não diminui a responsabili- aos ensaios de medicamentos veterinários. dade legal do fabricante e, se for caso disso, do titular da auto- rização de introdução no mercado. 3. O Comité aprovará o seu regulamento interno. Artigo 30.o Artigo 32.o A autorização de introdução no mercado é recusada quando, após verificação dos documentos e informações enumeradas 1. O titular da autorização deve, antes de apresentar um no artigo 12.o e no n.o 1 do artigo 13.o se comprove: pedido de reconhecimento de uma autorização de introdução no mercado, informar o Estado-Membro que tiver concedido a autorização que serve de base ao pedido (Estado-Membro de a) Que o medicamento veterinário é nocivo nas condições de referência) de que irá ser apresentado um pedido em conformi- utilização indicadas aquando do pedido de autorização; ou dade com a presente directiva, bem como comunicar-lhe quais- quer aditamentos ao processo original; o referido Estado-Mem- b) Que o efeito terapêutico do medicamento veterinário não bro pode exigir que o requerente lhe faculte todos os elemen- existe ou não é suficientemente justificado pelo requerente, tos e documentos que lhe permitam verificar que os processos para a espécie animal que deve ser objecto do tratamento; registados são idênticos ao processo que se pretende apresen- ou tar. c) Que o medicamento veterinário não tem a composição O titular da autorização deve solicitar ao Estado-Membro que qualitativa e quantitativa declarada; ou tiver concedido a autorização inicial de referência que elabore 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/13 um relatório de avaliação sobre o medicamento em causa ou, a possibilidade de expor a sua opinião, oralmente ou por escri- se necessário, que actualize um relatório de avaliação já exis- to. Todavia, caso os Estados-Membros não cheguem a acordo tente. O referido Estado-Membro elaborará ou actualizará o no prazo previsto no n.o 4 do artigo 32.o, devem informar de relatório de avaliação no prazo de 90 dias a contar da recepção imediato a Agência no sentido de submeter a questão ao Comi- do requerimento. té, por forma a que seja aplicado o processo previsto no artigo 36.o Em simultâneo com a apresentação do requerimento efectuada em conformidade com o n.o 2, o Estado-Membro de referência 3. No prazo referido no n.o 4 do artigo 32.o, os Estados- deve enviar o relatório de avaliação ao ou aos Estados-Mem- -Membros a que o pedido diga respeito devem apresentar ao bros a que o pedido diga respeito. Comité uma exposição pormenorizada das questões em que não tenham podido chegar a acordo e dos motivos de diver- 2. Segundo o processo estabelecido no presente capítulo, gência. Deve ser enviada ao requerente uma cópia desta infor- para obter o reconhecimento da autorização de introdução no mação. mercado emitida por um Estado-Membro, em um ou mais Estados-Membros, o titular da autorização deve apresentar um 4. Logo que tenha sido informado da apresentação da pedido nesse sentido à autoridade competente do ou dos Esta- questão ao Comité, o requerente deve enviar de imediato ao dos-Membros em questão, acompanhado da informação e dos Comité uma cópia da informação e dos elementos referidos no elementos constantes no artigo 12.o, no n.o 1 do artigo 13.o, n.o 2 do artigo 32.o no artigo 14.o e no artigo 25.o O titular deve certificar que se trata de um processo em tudo idêntico ao admitido pelo Esta- do-Membro de referência ou indicar quaisquer aditamentos ou Artigo 34.o alterações que possa conter. Neste último caso, deve certificar que o resumo das características do produto que propôs em conformidade com o artigo 14.o é idêntico ao aceite pelo Esta- Caso tenham sido apresentados vários pedidos de autorização do-Membro de referência nos termos do artigo 25.o Deve tam- de introdução no mercado de um dado medicamento veteriná- bém certificar que todos os processos registados no âmbito rio, em conformidade com o artigo 12.o, com o n.o 1 do artigo deste processo são idênticos. 13.o e com o artigo 14.o, e os Estados-Membros tenham adop- tado decisões divergentes relativamente à sua autorização ou à sua suspensão ou revogação, os Estados-Membros, a Comissão 3. O titular da autorização de introdução no mercado deve ou o titular da autorização de introdução no mercado podem comunicar à Agência o referido pedido, bem como quais os submeter a questão ao Comité, a fim de que se aplique o pro- Estados-Membros envolvidos e as datas de apresentação do cesso constante do artigo 36.o pedido, e enviar à Agência uma cópia da autorização conce- dida pelo Estado-Membro de referência. Deve igualmente enviar à Agência cópias de quaisquer autorizações de intro- O Estado-Membro interessado, o titular da autorização de dução no mercado concedidas por outros Estados-Membros introdução no mercado ou a Comissão devem definir clara- relativamente ao medicamento veterinário em questão e men- mente a questão submetida à consideração do Comité e, se cionar se há ou não um pedido de autorização em estudo nou- necessário, devem informar o titular da autorização de intro- tro Estado-Membro. dução no mercado. 4. Salvo no caso excepcional previsto no n.o 1 do artigo Os Estados-Membros e o titular da autorização de introdução o 33. , todos os Estados-Membros devem reconhecer a autori- no mercado enviarão ao Comité todas as informações disponí- zação de introdução no mercado concedida pelo Estado-Mem- veis sobre o assunto em questão. bro de referência no prazo de 90 dias após a recepção do pedido e do relatório de avaliação. Desse facto devem informar o Estado-Membro de referência, os restantes Estados-Membros Artigo 35.o a que o pedido diga respeito, a Agência e o titular da autori- zação de introdução no mercado. Em casos específicos em que estejam envolvidos interesses comunitários, os Estados-Membros, a Comissão, o requerente Artigo 33.o ou o titular da autorização podem submeter a questão ao Comité, com vista à aplicação do processo previsto no artigo 36.o, antes da adopção de uma decisão sobre o pedido, da sus- 1. Caso um Estado-Membro considere que existem razões pensão ou revogação de uma autorização de introdução no para supor que a autorização de introdução no mercado do mercado ou sobre qualquer outra alteração eventualmente medicamento em questão pode constituir um risco para a necessária dos termos da referida autorização, nomeadamente saúde humana ou animal ou para o ambiente, deve de ime- para atender à informação obtida em conformidade com o diato informar desse facto o requerente, o Estado-Membro de título VII. referência, os demais Estados-Membros a que o pedido diz res- peito, bem como a Agência. O Estado-Membro deve expor pormenorizadamente os seus motivos e indicar quais as medi- O Estado-Membro interessado ou a Comissão devem definir das eventualmente necessárias para suprir as deficiências do claramente a questão submetida à consideração do Comité e pedido. informar o titular da autorização de introdução no mercado. 2. Todos os Estados-Membros interessados devem envidar Os Estados-Membros e o titular da autorização de introdução esforços no sentido de chegarem a acordo quanto às medidas a no mercado enviarão ao Comité toda a informação disponível adoptar relativamente ao pedido. Devem facultar ao requerente relativa ao assunto em questão. L 311/14 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 Artigo 36.o 60 dias a contar da recepção da fundamentação do recurso, o Comité deve determinar se o seu parecer deve ou não ser revis- 1. Em caso de remissão para o procedimento descrito no to, sendo as conclusões adoptadas sobre o recurso apensas ao presente artigo, o Comité analisará o assunto em questão e relatório de avaliação referido no n.o 5. emitirá parecer fundamentado no prazo de 90 dias a contar da data em que o assunto lhe foi submetido. 5. No prazo de 30 dias após a sua adopção, a Agência enviará aos Estados-Membros, à Comissão e ao titular da auto- Contudo, nos casos submetidos à apreciação do Comité em rização de introdução no mercado o parecer definitivo do conformidade com os artigos 34.o e 35.o, o prazo pode ser Comité, acompanhado de um relatório descrevendo a avaliação prorrogado por um período de 90 dias. do medicamento veterinário e fundamentando as suas conclu- sões. Em casos urgentes, e sob proposta do seu presidente, o Comité pode acordar num prazo mais curto. Caso o parecer seja favorável à concessão ou manutenção da 2. Por forma a analisar a questão, o Comité pode nomear autorização de introdução no mercado do medicamento veteri- relator um dos seus membros. O Comité pode igualmente nário em questão, serão anexados ao parecer os seguintes nomear peritos independentes para consultas relativas a ques- documentos: tões específicas. Ao nomear os peritos, o Comité deve definir as suas tarefas e o prazo para a respectiva conclusão. a) Um projecto de resumo das características do produto, nos termos do artigo 14.o; sempre que necessário, este deve 3. Nos casos previstos nos artigos 33.o e 34.o,o Comité, reflectir as especificidades veterinárias existentes nos dife- antes de emitir parecer, facultará ao titular da autorização de rentes Estados-Membros; introdução no mercado a possibilidade de apresentar explica- ções orais ou escritas. b) Se necessário, as condições a que a autorização estiver No caso previsto no artigo 35.o, o titular da autorização de sujeita nos termos do n.o 4. introdução do medicamento no mercado pode ser convidado a apresentar explicações, oralmente ou por escrito. Artigo 37.o Sempre que o Comité o considerar oportuno, pode convidar qualquer outra pessoa a prestar-lhe informações relativamente à questão que lhe foi submetida. No prazo de 30 dias após a recepção do parecer, a Comissão deve elaborar um projecto da decisão a tomar relativamente ao pedido, que tenha em conta o direito comunitário. O Comité pode suspender o prazo previsto no n.o 1 por forma a permitir que o titular da autorização de introdução no mer- cado prepare explicações. Caso se trate de um projecto de decisão que preveja a con- cessão de uma autorização de introdução no mercado, devem 4. A Agência deve informar de imediato o titular da autori- ser anexos os documentos constantes do n.o 5, alíneas a) e b) zação de introdução no mercado, caso o parecer do Comité do segundo parágrafo, do artigo 36.o seja que: Caso, excepcionalmente, o projecto de decisão não corres- — o pedido não satisfaz os critérios de autorização, ponda ao parecer da Agência, a Comissão deve fundamentar pormenorizadamente em anexo os motivos de quaisquer diver- ou gências. — o resumo das características do produto proposto pelo requerente, em conformidade com o artigo 14.o, deve ser A Comissão enviará o projecto de decisão aos Estados-Mem- alterado, bros e ao requerente. ou Artigo 38.o — a autorização deva ser concedida com restrições, atendendo a condições consideradas essenciais para a utilização racio- 1. A decisão final sobre o pedido será adoptada nos termos nal do medicamento veterinário, incluindo a farmacovigi- do n.o 2 do artigo 89.o lância, ou 2. O regulamento interno do Comité Permanente, estabele- cido no n.o 1 do artigo 89.o, será adaptado para ter em conta — a autorização de introdução no mercado deva ser suspensa, as atribuições que lhe incumbem nos termos do presente capí- alterada ou revogada. tulo. No prazo de 15 dias a contar da recepção do parecer, o titular Essas adaptações consistem no seguinte: da autorização pode comunicar por escrito à Agência de que pretende interpor recurso. Neste caso, deve apresentar à Agên- cia a fundamentação pormenorizada do recurso no prazo de — excepto nos casos previstos no artigo 37.o, o parecer do 60 dias a contar da data de recepção do parecer. No prazo de Comité Permanente será dado por escrito, 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/15 — os Estados-Membros disporão de pelo menos 28 dias para tecção da saúde humana e animal ou do ambiente, submeterá enviar à Comissão observações por escrito sobre o projecto de imediato a questão à Agência, com vista à aplicação dos de decisão, processos previstos nos artigos 36.o, 37.o e 38.o — os Estados-Membros podem solicitar por escrito que o pro- 2. Sem prejuízo do disposto no artigo 35.o, nos casos jecto de decisão seja debatido no Comité Permanente, fun- excepcionais em que seja necessária uma acção urgente para damentando pormenorizadamente a sua pretensão. proteger a saúde humana ou animal ou o ambiente, os Esta- dos-Membros podem suspender a introdução no mercado e a utilização do medicamento veterinário em questão no seu terri- Se a Comissão considerar que as observações escritas de um tório, devendo notificar a Comissão e os outros Estados-Mem- Estado-Membro levantam novas questões importantes de carác- bros, o mais tardar no dia útil seguinte, dos motivos dessa ter científico ou técnico que não tenham sido abordadas no medida. parecer da Agência, o presidente interromperá o processo, remetendo de novo o pedido para a Agência, para uma análise mais aprofundada. Artigo 41.o A Comissão tomará as disposições necessárias à execução do Os artigos 39.o e 40.o são aplicáveis por analogia aos medica- presente número nos termos do n.o 2 do artigo 89.o mentos veterinários autorizados pelos Estados-Membros na sequência de um parecer do Comité emitido antes de 1 de 3. A decisão referida no n.o 1 será enviada aos Estados- Janeiro de 1995, em conformidade com o artigo 4.o da Direc- -Membros interessados e comunicada ao titular da autorização tiva 87/22/CEE. de introdução do medicamento veterinário no mercado. Os Estados-Membros devem conceder ou revogar a autorização de introdução no mercado ou alterar os termos dessa autorização, Artigo 42.o por forma a darem cumprimento ao disposto na decisão, no prazo de 30 dias a contar da sua notificação. Devem informar 1. A Agência publicará um relatório anual sobre a aplicação desse facto a Comissão e a Agência. dos processos previstos no presente capítulo, que enviará, para informação, ao Parlamento Europeu e ao Conselho. Artigo 39.o 2. Antes de 1 de Janeiro de 2001, a Comissão publicará um relatório pormenorizado sobre a aplicação dos processos pre- 1. Qualquer pedido do titular da autorização de introdução vistos no presente capítulo e proporá quaisquer alterações que no mercado com vista à alteração dos termos da autorização se afigurem necessárias para melhorar a sua aplicação. de introdução no mercado concedida em conformidade com o disposto no presente título deve ser apresentado a todos os O Conselho deliberará, nas condições previstas no Tratado, Estados-Membros que tenham já autorizado o medicamento sobre a proposta da Comissão, no ano seguinte à sua trans- veterinário em questão. missão. Depois de consultar a Agência, a Comissão adoptará as disposi- ções necessárias para a análise de modificações aos termos da Artigo 43.o autorização de introdução no mercado. As disposições dos artigos 31.o a 38.o não são aplicáveis aos Essas disposições devem incluir um sistema de notificação ou medicamentos homeopáticos veterinários referidos no n.o 2 do processos administrativos para modificações menores e definir artigo 19.o claramente o conceito de «modificação menor». As mesmas medidas serão adoptadas pela Comissão sob a TÍTULO IV forma de regulamento de execução, nos termos do n.o 2 do artigo 89.o FABRICO E IMPORTAÇÃO 2. No caso de arbitragem submetida à Comissão, as medidas previstas nos artigos 36.o, 37.o e 38.o aplicam-se mutatis mutan- Artigo 44.o dis às alterações introduzidas na autorização de introdução no mercado. 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequa- das para garantir que o fabrico de medicamentos veterinários no seu território seja condicionado à posse de uma autori- Artigo 40.o zação. Essa autorização de fabrico será exigida também para os medicamentos veterinários destinados à exportação. 1. Caso um Estado-Membro considere que a alteração dos termos de uma autorização de introdução no mercado conce- 2. A autorização referida no n.o 1 é exigida tanto para o dida em conformidade com o disposto no presente capítulo, fabrico total como parcial, e ainda para as operações de ou a sua suspensão ou revogação, são necessárias para a pro- divisão, acondicionamento ou apresentação. L 311/16 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 Contudo, esta autorização não é exigida para as preparações, fabrico não exceda o prazo de 90 dias a contar da data da divisões, alterações do acondicionamento ou de apresentação, recepção do pedido pela autoridade competente. na medida em que estas operações sejam efectuadas tendo em vista unicamente a distribuição a retalho, por farmacêuticos numa farmácia ou por outras pessoas legalmente autorizadas, Artigo 48.o nos Estados-Membros, a efectuar as referidas operações. Caso o titular da autorização de fabrico faça um pedido de 3. A autorização referida no n.o 1 é igualmente exigida para alteração de um dos elementos referidos no primeiro parágra- as importações provenientes de países terceiros com destino a fo, alíneas a) e b), do artigo 45.o, a duração do processo rela- um Estado-Membro; para este efeito, aplicar-se-ão às importa- tivo a este pedido não pode exceder 30 dias. Nos casos excep- ções o presente título e o artigo 83.o, do mesmo modo que se cionais, este prazo pode ser prorrogado até 90 dias. aplicam ao fabrico. Artigo 49.o Os Estados-Membros devem certificar-se de que os medicamen- tos veterinários introduzidos no seu território provenientes de um país terceiro e destinados a outro Estado-Membro são A autoridade competente dos Estados-Membros pode exigir do acompanhados da autorização a que se refere o n.o 1. requerente informações complementares no que respeita às informações fornecidas nos termos do artigo 45.o, bem como no que respeita à pessoa qualificada referida no artigo 52.o; Artigo 45.o quando a autoridade competente fizer uso desta faculdade, os prazos previstos nos artigos 47.o e 48.o são suspensos até que tenham sido fornecidos os dados complementares requeridos. Para obter a autorização de fabrico, o requerente deve preen- cher, no mínimo, as seguintes condições: Artigo 50.o a) Especificar os medicamentos veterinários e as formas far- macêuticas que tenciona fabricar ou importar, bem como O titular da autorização de fabrico deve pelo menos: o local do seu fabrico e/ou do seu controlo; a) Dispor de pessoal que corresponda às exigências legais pre- b) Dispor, para o seu fabrico ou importação, dos locais, do vistas pelo Estado-Membro interessado, tanto do ponto de equipamento técnico e das possibilidades de controlo ade- vista do fabrico como dos controlos; quadas e suficientes que correspondam às exigências legais que o Estado-Membro interessado prevê, tanto do ponto de vista do fabrico e do controlo como da conservação dos b) Só ceder os medicamentos veterinários autorizados em medicamentos, conforme o disposto no artigo 24.o; conformidade com a legislação dos Estados-Membros em causa; c) Dispor pelo menos de uma pessoa qualificada, nos termos do artigo 52.o c) Informar previamente a autoridade competente de qualquer modificação que deseje fazer numa das informações forne- cidas nos termos do artigo 45.o; a autoridade competente O requerente deve fornecer, no seu pedido, as informações será informada sem demora, em caso de substituição comprovativas. imprevista da pessoa qualificada referida no artigo 52.o; d) Permitir, em qualquer altura, o acesso aos seus locais dos Artigo 46.o agentes da autoridade competente do Estado-Membro inte- ressado; 1. A autoridade competente do Estado-Membro só emitirá a autorização de fabrico após ter verificado, através de uma e) Pôr à disposição da pessoa qualificada referida no artigo investigação efectuada pelos seus agentes, que são exactas as 52.o todos os meios necessários ao desempenho das suas informações fornecidas nos termos do artigo 45.o funções; 2. Para garantir o cumprimento das condições previstas no f) Respeitar os princípios e linhas de orientação da boa prá- artigo 45.o, a autorização pode ser acompanhada de determina- tica de fabrico de medicamentos estabelecidos pela legis- das obrigações impostas, quer no momento da sua concessão, lação comunitária; quer após a sua emissão. g) Manter registos pormenorizados de todos os medicamentos 3. A autorização só se aplica aos locais indicados no pedido, veterinários que tiver fornecido, incluindo amostras, de bem como aos medicamentos veterinários e às formas farma- acordo com a legislação dos países a que se destinam. Para cêuticas referidas neste mesmo pedido. cada transacção, independentemente de dar ou não lugar a pagamento, registar-se-ão pelo menos as seguintes informa- ções: Artigo 47.o — data, Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequadas para que a duração do processo de concessão da autorização de — denominação do medicamento veterinário, 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/17 — quantidade fornecida, grafo, desde que os diplomas, certificados ou outros títulos que sancionam os dois ciclos de formação sejam considerados equi- — nome e endereço do destinatário, valentes por esse Estado. — número do lote. O ciclo de formação incluirá um ensino teórico e prático no que respeita, pelo menos, às seguintes matérias de base: Esses registos devem estar disponíveis para fins de inspecção pelas autoridades competentes por um período mínimo de três — Física experimental, anos. — Química geral e inorgânica, Artigo 51.o — Química orgânica, Os princípios e linhas de orientação relativas às boas práticas de fabrico de medicamentos veterinários, referidos na alínea f) — Química analítica, do artigo 50.o, devem ser adoptados sob a forma de uma direc- tiva, nos termos do n.o 2 do artigo 89.o — Química farmacêutica, incluindo a análise dos medicamen- tos, A Comissão publicará linhas de orientação pormenorizadas, conformes com tais princípios, que actualizará em função do progresso científico e técnico. — Bioquímica geral e aplicada (médica), — Fisiologia, Artigo 52.o — Microbiologia, 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequa- das para que o titular da autorização de fabrico disponha, de modo permanente e contínuo, de, pelo menos, uma pessoa — Farmacologia, qualificada que satisfaça as condições previstas no artigo 53.o, e que seja nomeadamente responsável pela execução das obri- — Tecnologia farmacêutica, gações referidas no artigo 55.o — Toxicologia, 2. O próprio titular da autorização pode assumir a respon- sabilidade referida no n.o 1 se preencher, pessoalmente, as con- — Farmacognosia (estudo da composição e dos efeitos das dições previstas no artigo 53.o substâncias activas naturais de origem vegetal ou animal). Artigo 53.o O ensino destas matérias deve ser organizado de um modo equilibrado que permita ao interessado assumir as obrigações referidas no artigo 55.o 1. Os Estados-Membros assegurar-se-ão de que a pessoa qualificada referida no artigo 52.o preenche as condições de qualificação previstas nos n.os 2 e 3. Se certos diplomas, certificados ou outros títulos enumerados no primeiro parágrafo não respeitarem os critérios aí fixados, a autoridade competente do Estado-Membro assegurar-se-á de 2. A pessoa qualificada deve ser titular de um diploma, cer- que o interessado faz prova, nas matérias em causa, dos conhe- tificado ou outro título sancionando um ciclo de formação uni- cimentos exigidos para o fabrico e o controlo dos medicamen- versitária ou um ciclo de formação reconhecido como equiva- tos veterinários. lente pelo Estado-Membro em causa com uma duração mínima de quatro anos de ensino teórico e prático numa das seguintes disciplinas científicas: farmácia, medicina, medicina veterinária, 3. A pessoa qualificada deve ter exercido, durante pelo química, química e tecnologia farmacêuticas, biologia. menos dois anos, numa ou várias empresas que tenham obtido autorização de fabrico, as actividades de análise qualitativa dos Contudo, a duração mínima do ciclo de formação universitária medicamentos, de análise quantitativa das substâncias activas, pode ser de três anos e meio quando o ciclo de formação for bem como dos ensaios e verificações necessários para assegurar seguido de um período de formação teórica e prática, com a qualidade dos medicamentos. uma duração mínima de um ano e incluindo um estágio de pelo menos seis meses num laboratório de farmácia aberto ao A duração da experiência prática pode ser reduzida de um ano público, sancionado por um exame de nível universitário. quando o ciclo de formação universitária durar pelo menos cinco anos, e de um ano e meio quando este ciclo de formação Sempre que, num Estado-Membro, coexistam dois ciclos de durar pelo menos seis anos. formação universitária ou reconhecidos como equivalentes por esse Estado, dos quais um tenha uma duração de quatro anos e outro uma duração de três anos, o diploma, certificado ou Artigo 54.o outro título que sancione o ciclo de formação universitária ou considerado equivalente de três anos é considerado como 1. Uma pessoa que exerça, num Estado-Membro, as activi- preenchendo a condição de duração referida no primeiro pará- dades da pessoa referida no artigo 52.o, no momento da L 311/18 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 entrada em vigor da Directiva 81/851/CEE, sem obedecer ao no mínimo equivalentes às fixadas pela Comunidade, e que os disposto no artigo 53.o, está qualificada para continuar a exer- controlos referidos na alínea b), primeiro parágrafo do n.o 1 cer estas actividades neste Estado. foram efectuados no país exportador, a pessoa qualificada pode ser dispensada da responsabilidade de efectuar tais controlos. 2. O titular de um diploma, certificado ou outro título, san- cionando um ciclo de formação universitária — ou um ciclo 3. Em todos os casos, e nomeadamente quando os medica- de formação considerado equivalente pelo Estado-Membro em mentos veterinários são postos à venda, a pessoa qualificada causa — num curso científico que o habilite a exercer as activi- deve certificar num registo ou documento equivalente previsto dades da pessoa referida no artigo 52.o, em conformidade com para o efeito que cada lote de fabrico corresponde ao disposto a legislação deste Estado, pode — quando tiver iniciado a sua no presente artigo; o referido registo ou documento equiva- formação antes de 9 de Outubro de 1981 — ser considerado lente deve ser mantido em dia, à medida que vão sendo efec- qualificado para assumir, neste Estado, as funções da pessoa tuadas as operações e deve permanecer à disposição dos agen- referida no artigo 52.o, na condição de ter previamente exerci- tes da autoridade competente durante o período especificado do, antes de 9 de Outubro de 1991, durante pelo menos dois nas disposições do Estado-Membro em causa e, pelo menos, anos, numa ou várias empresas que tenham obtido a autori- durante um período de cinco anos. zação de fabrico, actividades de fiscalização da produção e/ou actividades de análise qualitativa e quantitativa das substâncias activas, bem como de ensaios e verificações necessários para Artigo 56.o assegurar a qualidade dos medicamentos veterinários, sob a autoridade directa de uma pessoa referida no artigo 52.o Os Estados-Membros assegurarão que as obrigações da pessoa qualificada referida no artigo 52.o são cumpridas, através de Quando o interessado tiver adquirido a experiência prática medidas administrativas adequadas ou sujeitando essas pessoas referida no primeiro parágrafo antes de 9 de Outubro de 1971, a um código de disciplina profissional. exigir-se-á um ano suplementar de experiência prática que cor- responda às condições referidas no primeiro parágrafo e seja efectuado imediatamente antes do exercício destas actividades. Os Estados-Membros podem prever a suspensão temporária desta pessoa desde o início do processo administrativo ou dis- ciplinar contra ela instaurado por não cumprimento das suas obrigações. Artigo 55.o 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequa- Artigo 57.o das para que a pessoa qualificada referida no artigo 52.o, sem prejuízo das suas relações com o titular da autorização de As disposições do presente título são aplicáveis aos medica- fabrico, tenha a responsabilidade, no âmbito dos procedimen- mentos homeopáticos veterinários. tos referidos no artigo 56.o, de assegurar que: a) No caso de medicamentos veterinários fabricados no Esta- TÍTULO V do-Membro em questão, cada lote de medicamentos veteri- nários tenha sido fabricado e controlado em conformidade com a legislação em vigor neste Estado-Membro e obedeça ROTULAGEM E LITERATURA às condições previstas para a autorização de introdução no mercado; Artigo 58.o b) No caso de medicamentos veterinários provenientes de paí- ses terceiros, cada lote de fabrico importado tenha sido 1. Os recipientes e as embalagens externas dos medicamen- objecto, no Estado-Membro importador, de uma análise tos veterinários devem indicar em caracteres legíveis, as seguin- qualitativa completa, de uma análise quantitativa de, pelo tes informações, em conformidade com as informações e docu- menos, todas as substâncias activas e de quaisquer outros mentos fornecidos por força do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo ensaios ou verificações necessárias para assegurar a quali- 13.o e aprovados pelas autoridades competentes: dade dos medicamentos veterinários, no respeito das condi- ções previstas para a autorização de introdução no merca- do. a) Nome do medicamento, que pode ser uma denominação comercial ou uma denominação vulgar acompanhada de uma marca ou do nome do fabricante, ou uma denomi- Os lotes de medicamentos veterinários assim controlados num nação científica ou fórmula acompanhada de uma marca Estado-Membro serão dispensados dos controlos acima referi- ou do nome do fabricante. dos, quando forem introduzidos no mercado num outro Esta- do-Membro, acompanhados dos relatórios de controlo assina- dos pela pessoa qualificada. Quando o nome específico de um medicamento que conte- nha apenas uma substância activa for uma denominação comercial, essa denominação deve fazer-se acompanhar, 2. No caso de medicamentos veterinários importados de um em caracteres legíveis, da denominação comum internacio- país terceiro, quando existam acordos adequados entre a nal recomendada pela Organização Mundial de Saúde, Comunidade e o país exportador que garantam que o fabri- quando exista, ou, na sua falta, pela denominação comum cante do medicamento aplica normas de boa prática de fabrico, usual; 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/19 b) A composição das substâncias activas, expressa qualitativa — o número do lote de fabrico, e quantitativamente por dose unitária ou de acordo com a forma de administração para um dado volume ou peso, que utilize as denominações comuns internacionais reco- — o termo do período de validade, mendadas pela Organização Mundial de Saúde, quando as haja, ou, caso contrário, as denominações comuns usuais; — a menção «para uso veterinário». c) O número do lote de fabrico; 2. No que diz respeito aos pequenos recipientes que não sejam ampolas e que contenham apenas uma dose de utili- d) O número da autorização de introdução no mercado; zação e nos quais seja impossível mencionar as informações previstas no n.o 1, o disposto nos n.os 1, 2 e 3 do artigo 58.o e) O nome ou firma e o domicílio ou a sede social do titular aplica-se unicamente à embalagem externa. da autorização de introdução no mercado e, se for caso disso, do fabricante; 3. As informações previstas nos terceiro e sexto travessões do n.o 1 devem ser redigidas, na embalagem externa e no reci- f) As espécies animais a que se destina o medicamento veteri- piente dos medicamentos, na ou nas línguas do país de intro- nário, o modo e a via de administração; dução no mercado. g) O período de espera, mesmo que seja nulo, quando se trate de medicamentos veterinários ministrados a animais produ- Artigo 60.o tores de alimentos; h) Prazo de validade, explicitamente indicado; Quando não haja embalagem externa, todas as informações que, por força dos artigos 58.o e 59.o, deveriam constar dessa embalagem serão mencionadas no recipiente. i) As precauções especiais de conservação, se necessário; j) Se for caso disso, precauções especiais na eliminação do Artigo 61.o produto não utilizado ou dos seus resíduos. k) As informações impostas por força do n.o 1 do artigo 26.o 1. É obrigatória a inclusão de literatura na embalagem dos se necessário; medicamentos veterinários, a menos que toda a informação requerida pelo presente artigo conste no recipiente e na emba- lagem externa. Os Estados-Membros adoptarão todas as medi- l) A indicação «para uso veterinário». das adequadas para que a informação contida na literatura inclusa de um medicamento veterinário diga unicamente res- 2. A forma farmacêutica e o conteúdo em peso, em volume peito a esse medicamento. A literatura deve ser redigida na lín- ou em doses unitárias só podem ser indicados nas embalagens gua ou línguas oficiais do Estado-Membro onde o medica- externas. mento é comercializado. 3. No que se refere à composição qualitativa e quantitativa 2. A literatura deve incluir pelo menos as seguintes informa- em substâncias activas dos medicamentos veterinários, as dis- ções, conformes às informações e documentos fornecidos por posições da parte 1, secção A, do anexo I são aplicáveis às força do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, e aprovadas indicações previstas na alínea b) do n.o 1. pelas autoridades competentes: 4. As informações previstas nas alíneas f) a l) do n.o 1 devem ser redigidas, na embalagem externa e no recipiente dos a) Nome ou firma e domicílio ou sede social do titular da medicamentos, na ou nas línguas do país de introdução no autorização de introdução no mercado e, se for caso disso, mercado. do fabricante; b) Denominação e composição qualitativa e quantitativa do Artigo 59.o medicamento veterinário em substâncias activas. 1. Quando se tratar de ampolas, as informações referidas no n.o 1 do artigo 58.o devem ser mencionadas nas embalagens As denominações comuns internacionais recomendadas externas. Em contrapartida, nos recipientes apenas são necessá- pela Organização Mundial de Saúde devem ser utilizadas rias as informações seguintes: sempre que estas denominações existam; — a denominação do medicamento veterinário, c) Indicações terapêuticas; — a quantidade das substâncias activas, d) Contra-indicações e reacções adversas, se estas informações forem necessárias para a utilização do medicamento veteri- — a via de administração, nário; L 311/20 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 e) Espécies animais a que se destina o medicamento, posolo- — prazo de validade explícito (mês, ano), gia em função destas espécies, modo e via de adminis- tração, indicações para uma correcta administração, se — forma farmacêutica, necessário; — capacidade do modelo para venda, f) Os períodos de espera, mesmo que nulos, caso se trate de medicamentos veterinários ministrados a animais produto- — precauções específicas de conservação, se for caso disso, res de alimentos; — espécies de destino, g) Precauções especiais de conservação, se necessário; — advertência especial no caso de o medicamento assim o h) Informações impostas por força do n.o 1 do artigo 26.o, se exigir, necessário. — número do lote de fabrico, i) Se necessário, precauções especiais na eliminação de medi- camentos não utilizados ou dos seus resíduos. — número de registo. 3. As informações referidas no n.o 2 devem ser redigidas na ou nas línguas do país de introdução no mercado. As outras TÍTULO VI informações devem estar claramente separadas das referidas informações. DETENÇÃO, COMÉRCIO POR GROSSO E DISTRIBUIÇÃO DE MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS Artigo 62.o Artigo 65.o No caso de não serem respeitadas as disposições previstas no presente título, as autoridades competentes dos Estados-Mem- 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequa- bros podem, após notificação ao interessado à qual não seja das para que o comércio por grosso de medicamentos veteriná- dado seguimento, proceder à suspensão ou à revogação da rios seja condicionado à posse de uma autorização e para que autorização de introdução no mercado. o período de tempo despendido no processo de concessão da autorização não exceda 90 dias a contar da data em que a autoridade competente receber o pedido. Artigo 63.o Os Estados-Membros podem também excluir os fornecimentos As disposições dos Estados-Membros relativas às condições de de pequenas quantidades de medicamentos veterinários de um distribuição ao público, à indicação do preço dos medicamen- retalhista a outro. tos para uso veterinário e à propriedade industrial não são afectadas pelas disposições do presente título. 2. Para que lhe seja concedida a autorização referida no n.o 1, o requerente deve dispor de pessoal com conhecimentos téc- nicos, instalações e equipamento adequados e suficientes, con- Artigo 64.o formes com as exigências relativas à conservação e manusea- mento dos medicamentos veterinários definidas no Estado- 1. Sem prejuízo das disposições do n.o 2, os medicamentos -Membro em causa. homeopáticos veterinários devem ser (rotulados de acordo com as disposições do presente título e) identificados, na sua rotula- 3. O titular da autorização referida é obrigado a conservar gem, pela menção «medicamento homeopático veterinário», em documentação pormenorizada que, para cada transacção de caracteres claros e legíveis. entrada ou saída, contenha, pelo menos, as seguintes informa- ções: 2. A rotulagem e, eventualmente, a literatura dos medica- mentos referidos no n.o 1 do artigo 17.o devem conter, obriga- a) Data; tória e exclusivamente, as seguintes menções, para além da indicação «medicamento homeopático veterinário sem indica- b) Identificação precisa do medicamento veterinário; ções terapêuticas aprovadas»: c) Número do lote de fabrico; prazo de validade; — denominação científica da(s) matéria(s)-prima(s), seguida do grau de diluição, utilizando os símbolos da farmacopeia d) Quantidade recebida ou fornecida; adoptada, de acordo com o ponto 8 do artigo 1.o, e) Nome e endereço do fornecedor ou do destinatário. — nome e endereço do titular da autorização de introdução no mercado e, eventualmente, do fabricante, Será efectuada, pelo menos uma vez por ano, uma verificação pormenorizada em que as entradas e saídas de medicamentos — modo de administração e, se necessário, via de adminis- serão confrontadas com os medicamentos em armazenamento, tração, devendo ser registadas quaisquer discrepâncias. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/21 Estes registos devem estar disponíveis para efeitos de inspecção Artigo 67.o pelas autoridades competentes durante um período mínimo de três anos. Sem prejuízo de regras comunitárias ou nacionais mais estritas relacionadas com a venda de medicamentos veterinários e para 4. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequa- protecção da saúde humana e animal, é exigida receita para das para que os grossistas apenas forneçam medicamentos entrega ao público dos seguintes medicamentos veterinários: veterinários às pessoas que têm autorização para a venda a retalho, em conformidade com o disposto no artigo 66.o, ou a outras pessoas legalmente autorizadas a obter medicamentos a) Medicamentos sujeitos a restrições oficiais no que se refere veterinários dos grossistas. à utilização, nomeadamente: — restrições resultantes da aplicação das convenções per- Artigo 66.o tinentes das Nações Unidas contra o tráfico ilícito de substâncias narcóticas ou psicotrópicas, 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequa- das para que a venda a retalho de medicamentos veterinários — restrições relativas à utilização de medicamentos veteri- apenas seja confiada a pessoas expressamente autorizadas a nários decorrentes da legislação comunitária; exercer essa actividade pela legislação do Estado-Membro em causa. b) Medicamentos relativamente aos quais devam ser tomadas precauções especiais pelo veterinário no sentido de evitar 2. Todas as pessoas habilitadas nos termos do n.o 1 a ven- qualquer risco desnecessário para: der medicamentos veterinários devem manter uma documen- tação pormenorizada que inclua, para cada transacção de — as espécies-alvo, entrada ou de saída, as seguintes informações: — as pessoas que administram os medicamentos aos ani- a) Data; mais, — os consumidores de produtos alimentares obtidos a b) Identificação precisa do medicamento veterinário; partir de animais tratados, c) Número do lote de fabrico; — o ambiente; d) Quantidade recebida ou fornecida; c) Medicamentos destinados a tratamentos ou processos pato- lógicos que exijam previamente um diagnóstico preciso, ou e) Nome e endereço do fornecedor ou do destinatário; cuja utilização possa dificultar ou interferir nas acções de diagnóstico ou terapêuticas posteriores; f) Se for caso disso, nome e endereço do veterinário que receitou os medicamentos e cópia da receita. d) Fórmulas magistrais destinadas a animais. Será efectuada, pelo menos uma vez por ano, uma verificação Exige-se, além disso, uma receita para os novos medicamentos pormenorizada em que as entradas e saídas de medicamentos veterinários que contenham uma substância activa cuja utili- serão confrontadas com os medicamentos em armazenamento, zação nos medicamentos veterinários seja autorizada há menos devendo ser registadas quaisquer discrepâncias. de cinco anos, excepto se, tendo em conta as informações e os pormenores fornecidos pelo requerente ou a informação adqui- Estes registos devem estar disponíveis para efeitos de inspecção rida pela utilização prática do medicamento, as autoridades pelas autoridades competentes durante um período de três competentes tiverem a certeza de que não é aplicável nenhum anos. dos critérios referidos no primeiro parágrafo. 3. Os Estados-Membros podem limitar o âmbito da obri- gação de conservar registos referida no n.o 2. Contudo, essa Artigo 68.o obrigação continuará a aplicar-se no caso dos medicamentos veterinários destinados a animais produtores de alimentos que 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessá- só se podem obter através de receita veterinária, ou que exigem rias para assegurar que apenas as pessoas habilitadas pela res- um período de espera. pectiva legislação nacional em vigor possuam ou tenham sob controlo medicamentos veterinários ou substâncias susceptíveis 4. Até 1 de Janeiro de 1992, os Estados-Membros devem de ser utilizadas como medicamentos veterinários e que pos- comunicar à Comissão a lista dos medicamentos veterinários suam propriedades anabolizantes, anti-infecciosas, antiparasitá- disponíveis que podem ser obtidos sem receita. rias, anti-inflamatórias, hormonais ou psicotrópicas. Após ter tomado nota da comunicação dos Estados-Membros, 2. Os Estados-Membros devem elaborar uma lista dos pro- a Comissão avaliará se é necessário propor medidas adequadas dutores e dos distribuidores a quem é permitido estar na posse para a elaboração de uma lista comunitária de tais medicamen- das substâncias activas susceptíveis de ser utilizadas no fabrico tos. de medicamentos veterinários com as propriedades referidas L 311/22 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 no n.o 1. Essas pessoas devem manter registos pormenorizados literatura do medicamento veterinário, excepto se houver de todas as transacções de substâncias que possam ser utiliza- razões para acreditar que não tem conhecimento de que, das no fabrico de medicamentos veterinários e manter esses para respeitar as referidas boas práticas veterinárias, deveria registos disponíveis para efeitos de inspecção pelas autoridades ser especificado um período de espera mais dilatado; competentes durante um período de, pelo menos, três anos. e) O veterinário não forneça qualquer medicamento veteriná- 3. As alterações que é necessário introduzir na lista das rio aos proprietários ou aos criadores dos animais tratados substâncias referidas no n.o 1 serão adoptadas nos termos do no Estado-Membro de acolhimento, a menos que a regula- n.o 2 do artigo 89.o mentação deste o permita; neste caso, apenas fornecerá medicamentos veterinários para os animais sob a sua res- ponsabilidade e unicamente as quantidades mínimas do Artigo 69.o medicamento necessárias para terminar o tratamento dos animais em causa; 1. Os Estados-Membros devem garantir que os proprietários ou o responsável por animais produtores de alimentos possam f) O veterinário mantenha registos pormenorizados dos ani- justificar a aquisição, a posse e a administração de medicamen- mais tratados, dos diagnósticos clínicos, dos medicamentos tos veterinários que contenham as substâncias enumeradas no veterinários ministrados, das respectivas doses, da duração artigo 70.o; os Estados-Membros podem alargar esta obrigação do tratamento e do período de espera aplicado. Estes regis- a outros medicamentos veterinários. tos devem estar disponíveis para fins de inspecção pelas autoridades competentes do Estado-Membro de acolhi- 2. Os Estados-Membros podem exigir, nomeadamente, a mento durante um período de, pelo menos, três anos; manutenção de um registo que contenha, pelo menos, as seguintes informações: g) A variedade e a quantidade global dos medicamentos vete- rinários transportados pelo veterinário não excedam as a) Data; normalmente exigidas pelas necessidades quotidianas de uma boa prática veterinária. b) Identificação do medicamento veterinário; c) Quantidade; Artigo 71.o d) Nome e endereço do fornecedor do medicamento; 1. Na falta de legislação comunitária especifica relativa ao emprego de medicamentos imunológicos veterinários para o e) Identificação dos animais tratados. controlo ou a erradicação de uma doença veterinária, os Esta- dos-Membros podem proibir, nos termos das respectivas legis- lações nacionais, o fabrico, a importação, a detenção, a venda, Artigo 70.o o fornecimento e/ou a utilização de medicamentos imunológi- cos veterinários na totalidade ou em parte do seu território, Em derrogação do disposto nos artigos 9.o e 67.o, os Estados- caso se verifique que: -Membros devem garantir que os veterinários que prestem ser- viços noutro Estado-Membro possam transportar consigo a) A administração do medicamento a animais interfere na pequenas quantidades que não ultrapassem as necessidades execução de um programa nacional de diagnóstico, con- quotidianas e ministrar a animais medicamentos veterinários trolo ou erradicação de uma doença veterinária ou tornaria pré-fabricados, que não sejam medicamentos veterinários imu- difícil atestar a ausência de contaminação dos animais nológicos, cujo emprego não seja autorizado no Estado-Mem- vivos ou dos alimentos ou outros produtos obtidos a partir bro em que são prestados esses serviços (Estado-Membro de dos animais medicados; acolhimento), desde que sejam satisfeitas as seguintes condi- ções: b) A doença em relação à qual o produto é suposto conferir imunidade é praticamente inexistente no território em a) As autoridades competentes do Estado-Membro em que o questão. veterinário está estabelecido terem concedido a autorização de introdução no mercado prevista nos artigos 5.o, 7.o e 2. As autoridades competentes dos Estados-Membros infor- 8.o; marão a Comissão sempre que se verificar a aplicação das dis- posições do presente artigo. b) Os medicamentos veterinários serem transportados pelo veterinário na embalagem de origem do fabricante; TÍTULO VII c) No caso de medicamentos veterinários a ministrar a ani- mais produtores de alimentos, terem a mesma composição FARMACOVIGILÂNCIA qualitativa e quantitativa, em termos de substâncias activas, que os medicamentos autorizados no Estado-Membro de acolhimento nos termos dos artigos 5.o, 7.o e 8.o; Artigo 72.o d) O veterinário que preste serviços noutro Estado-Membro 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessá- de acolhimento se tenha familiarizado com as boas práticas rias para estimular a comunicação à autoridade competente veterinárias aplicadas nesse Estado-Membro. Deve certifi- dos casos de suspeita de reacções adversas dos medicamentos car-se de que é respeitado o período de espera referido na veterinários. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/23 2. Os Estados-Membros podem impor aos clínicos veteriná- d) Fornecer às autoridades competentes quaisquer outros rios e a outros profissionais de saúde obrigações especiais no dados relevantes para a avaliação dos riscos e benefícios de que respeita à comunicação de casos de suspeita de reacções um medicamento veterinário, nomeadamente dados ade- adversas graves ou inesperadas ou de reacções adversas em quados sobre estudos de segurança pós-comercialização. seres humanos, designadamente se a referida comunicação for uma condição para a autorização de introdução no mercado. Artigo 73.o Artigo 75.o Por forma a garantir a adopção de decisões regulamentares adequadas relativamente aos medicamentos veterinários autori- 1. O titular da autorização de introdução no mercado deve zados na Comunidade, tendo em conta as informações obtidas manter registos pormenorizados de todos os casos de suspeita sobre casos de suspeita de reacções adversas de medicamentos de reacções adversas ocorridos quer na Comunidade quer em veterinários em condições normais de utilização, os Estados- países terceiros. -Membros devem criar um sistema de farmacovigilância veteri- nária. Este sistema deve ser utilizado para a recolha de infor- mações úteis à vigilância dos medicamentos veterinários, em especial as relativas às respectivas reacções adversas nos ani- 2. O titular da autorização de introdução no mercado deve mais e no ser humano, e para a avaliação científica de tais registar e comunicar prontamente, no prazo de 15 dias após a informações. recepção da informação, à autoridade competente do Estado- -Membro em cujo território o incidente tenha ocorrido, todos Essas informações devem ser cotejadas com os dados disponí- os casos de suspeita de reacções adversas graves e de reacções veis respeitantes à venda e prescrição de medicamentos veteri- adversas em seres humanos associados à utilização de medica- nários. mentos veterinários de que razoavelmente devesse ter conheci- mento ou que lhe tenham sido comunicadas. O sistema deve atender igualmente a eventuais informações sobre a insuficiente eficácia dos medicamentos veterinários com relação à eficácia prevista, a utilização não contemplada 3. O titular da autorização de introdução no mercado deve no resumo das características do produto e a investigação da assegurar que todos os casos de suspeita de reacções adversas validade do período de espera e de potenciais problemas graves e inesperados e de reacções adversas em seres humanos ambientais decorrentes da utilização dos medicamentos inter- que ocorram no território de um país terceiro sejam pronta- pretadas em conformidade com as directrizes da Comissão mente comunicados, até 15 dias a contar da recepção da infor- referidas no artigo 77.o, n.o 1, susceptíveis de influenciar a ava- mação, em conformidade com as directrizes referidas no artigo liação dos respectivos riscos e benefícios. 77.o, n.o 1, a fim de que a Agência e as autoridades competen- tes do ou dos Estados-Membros em que o medicamento veteri- nário está autorizado deles possam ter conhecimento. Artigo 74.o O titular da autorização de introdução no mercado terá per- 4. No que respeita aos medicamentos veterinários considera- manente e continuamente à disposição uma pessoa com as dos abrangidos pela Directiva 87/22/CEE, que tenham benefi- qualificações apropriadas em matéria de farmacovigilância. ciado de processos de reconhecimento mútuo nos termos dos artigos 21.o e 22.o e do n.o 4 do artigo 32.o da presente directi- A essa pessoa incumbe: va, ou que tenham sido objecto dos processos previstos nos artigos 36.o, 37.o e 38.o da presente directiva, o titular da auto- rização de introdução no mercado deve igualmente assegurar a) Criar e gerir um sistema que garanta que a informação que todos os casos de suspeita de reacções adversas graves e de relativa a todas as suspeitas de reacções adversas comunica- reacções adversas em seres humanos ocorridos na Comunidade das ao pessoal e aos delegados de informação da empresa sejam comunicados observando-se o formato e os prazos que seja recolhida, avaliada e coligida para que esteja disponível venham a ser acordados com o Estado-Membro de referência, em pelo menos um local preciso da Comunidade; ou com a autoridade competente designada como Estado-Mem- bro de referência, por forma a que estejam acessíveis ao Esta- b) Preparar e submeter às autoridades competentes os relató- do-Membro de referência. rios previstos no artigo 75.o, na forma por elas determina- da, em conformidade com as linhas directrizes referidas no artigo 77.o, n.o 1; 5. A menos que tenham sido estabelecidas outras obrigações da concessão de autorização, a comunicação de reacções adver- c) Assegurar resposta pronta e integral a qualquer pedido das sas será feita à autoridade competente, sob a forma de relatório autoridades competentes de informações adicionais neces- periódico actualizado de segurança, quer imediatamente, sárias à avaliação das vantagens e dos riscos de um medica- mediante pedido, quer periodicamente (semestralmente, nos mento veterinário, incluindo informações relativas ao primeiros dois anos após a autorização, anualmente, nos dois volume de vendas ou de prescrição para o medicamento anos subsequentes, e aquando da primeira renovação). Seguida- veterinário em questão; mente, os relatórios periódicos actualizados de segurança L 311/24 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 devem ser apresentados quinquenalmente, juntamente com o Artigo 78.o pedido de renovação da autorização. Dos relatórios periódicos actualizados de segurança deve constar uma avaliação científica 1. Caso, na sequência da análise dos dados de farmacovigi- dos riscos e benefícios do medicamento veterinário. lância veterinária, um Estado-Membro considere que uma auto- rização de introdução no mercado deve ser suspensa, revogada ou alterada, a fim de restringir as indicações ou a disponibilida- 6. Após a concessão da autorização de introdução no mer- de, alterar a posologia ou aditar uma contra-indicação ou uma cado, o respectivo titular pode requerer a alteração dos prazos nova medida de precaução, deve informar imediatamente do referidos no presente artigo, nos termos do Regulamento (CE) facto a Agência, os restantes Estados-Membros e o titular da n.o 541/95 da Comissão (1), se for aplicável. autorização de introdução no mercado. 2. Em caso de urgência, o Estado-Membro em causa pode Artigo 76.o suspender a autorização de introdução de um medicamento no mercado, desde que notifique a Agência, a Comissão e os res- tantes Estados-Membros, o mais tardar no dia útil seguinte. 1. A Agência, em colaboração com os Estados-Membros e a Comissão, deve criar uma rede de processamento de dados para facilitar o intercâmbio de dados de farmacovigilância rela- Artigo 79.o tivos aos medicamentos veterinários introduzidos no mercado comunitário. Quaisquer alterações consideradas necessárias para actualizar as disposições do presente título em função do progresso cien- tífico e técnico serão adoptadas nos termos do n.o 2 do artigo 2. Através do recurso à rede prevista no n.o 1, os Estados- 89.o -Membros devem assegurar que a comunicação de casos de sus- peita de reacções adversas graves e reacções adversas em seres humanos, de acordo com as directrizes referidas no artigo 77.o, n.o 1, ocorridos nos respectivos territórios seja prontamente TÍTULO VIII transmitida à Agência e aos restantes Estados-Membros, até 15 dias a contar da comunicação. FISCALIZAÇÃO E SANÇÕES 3. Os Estados-Membros devem assegurar que a comuni- Artigo 80.o cação de casos de suspeita de reacções adversas graves e de reacções adversas em seres humanos ocorridos nos respectivos 1. A autoridade competente do Estado-Membro interessado territórios sejam prontamente enviadas ao titular da autori- certificar-se-á, através de repetidas inspecções, de que são res- zação de introdução no mercado, até 15 dias a contar da peitadas as exigências legais relativas aos medicamentos veteri- comunicação. nários. Estas inspecções serão efectuadas por agentes dependentes das Artigo 77.o autoridades competentes, que devem estar habilitados a: a) Proceder às inspecções dos estabelecimentos de fabrico e 1. Para facilitar o intercâmbio de informações sobre farma- de comércio, bem como dos laboratórios encarregados, covigilância na Comunidade, a Comissão, em consulta com a pelo titular da autorização referida no n.o 1 do artigo 44.o, Agência, os Estados-Membros e os interessados directos, elabo- de efectuar controlos por força do artigo 24.o; rará directrizes para a recolha, verificação e apresentação dos relatórios sobre reacções adversas e nomeadamente os requisi- b) Colher amostras; tos técnicos aplicáveis ao intercâmbio electrónico de dados de farmacovigilância veterinária, em conformidade com a termi- nologia internacionalmente aprovada. c) Tomar conhecimento de todos os documentos referentes ao objecto das inspecções, sem prejuízo das disposições em vigor nos Estados-Membros a 9 de Outubro de 1981, que Estas directrizes serão publicadas no volume 9 das Regras que limitem esta faculdade no que diz respeito à descrição do regem os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia e terão modo de fabrico. em conta os trabalhos de harmonização internacional no domínio da farmacovigilância. 2. Os Estados-Membros adoptarão as disposições considera- das necessárias para que os processos empregues no fabrico de medicamentos imunológicos veterinários sejam inteiramente 2. Para interpretação das definições previstas no artigo 1.o, comprovados e permitam assegurar continuamente a conformi- pontos 10 a 16, e os princípios constantes do presente título, dade dos lotes, nos termos do presente artigo. o titular da autorização de introdução no mercado e as autori- dades competentes devem reportar-se às directrizes referidas 3. Os funcionários que representam a autoridade compe- no n.o 1. tente comunicarão, após cada uma das inspecções referidas no n.o 1, se o fabricante respeita os princípios e linhas de orien- (1) JO L 55 de 11.3.1995, p. 7. Regulamento com a redacção que lhe tação relativos às boas práticas de fabrico estabelecidos no foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 1146/98 (JO L 159 de artigo 51.o O fabricante submetido à inspecção será informado 3.6.1998, p. 31). do conteúdo desses relatórios. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/25 Artigo 81.o a) Que o medicamento veterinário é nocivo nas condições de utilização indicadas aquando do pedido de autorização ou posteriormente; 1. Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequa- das para que o titular da autorização de introdução no mer- cado e, se for caso disso, o titular da autorização referida no b) Que não existe efeito terapêutico do medicamento veteri- n.o 1 do artigo 44.o, forneçam a prova de que foram efectua- nário sobre a espécie animal que é objecto do tratamento; dos controlos sobre o produto acabado e/ou sobre os compo- nentes e os produtos intermédios do fabrico, de acordo com os c) Que o medicamento veterinário não tem a composição métodos adoptados para a autorização de introdução no mer- qualitativa e quantitativa declarada; cado. d) Que o período de espera indicado é insuficiente para que o os géneros alimentícios provenientes do animal tratado não 2. Para efeitos do n. 1, os Estados-Membros podem exigir contenham resíduos que possam apresentar perigos para a que os titulares da autorização de introdução no mercado de saúde do consumidor; medicamentos imunológicos veterinários apresentem às autori- dades competentes cópias de todos os relatórios de controlo assinados pela pessoa habilitada em conformidade com o e) Que o medicamento veterinário é apresentado para uma artigo 55.o utilização proibida, por força de outras disposições comu- nitárias. Os titulares da autorização de introdução no mercado dos Todavia, enquanto não existir regulamentação comunitária, medicamentos imunológicos veterinários devem assegurar a as autoridades competentes podem recusar a autorização conservação de amostras representativas de cada lote de pro- de um medicamento veterinário, se esta medida for neces- duto acabado, em quantidade suficiente, pelo menos até ao sária para assegurar a protecção da saúde pública, dos con- termo do prazo de validade, e fornecê-las rapidamente às auto- sumidores ou da saúde dos animais; ridades competentes, quando tal lhes for solicitado. f) Que estão erradas as informações que figuram no processo por força do disposto no artigo 12.o, no n.o 1 do artigo Artigo 82.o 13.o e no artigo 27.o; 1. Sempre que um Estado-Membro o considerar necessário, g) Que não foram efectuados os controlos referidos no n.o 1 pode exigir que os titulares da autorização de introdução de do artigo 81.o; medicamentos imunológicos veterinários no mercado subme- tam ao controlo de um laboratório do Estado ou de um labora- h) Que não foi respeitada a obrigação referida no n.o 2 do tório reconhecido amostras dos lotes do produto a granel e/ou artigo 26.o acabado, antes de este ser introduzido no mercado. 2. A autorização pode ser suspensa ou revogada sempre No caso de lotes fabricados noutro Estado-Membro, analisados que se verificar: pela autoridade competente de outro Estado-Membro e declara- dos conformes às especificações nacionais, esse controlo ape- a) Que as informações que figuram no processo por força do nas pode ser efectuado após a análise dos relatórios sobre o disposto no artigo 12.o e no n.o 1 do artigo 13.o não controlo do lote em causa e após a sua notificação à Comissão, foram alteradas em conformidade com os n.os 1 e 5 do na medida em que a diferença de condições veterinárias entre artigo 27.o; os dois Estados o justificarem. b) Que qualquer elemento novo referido no n.o 2 do artigo 2. Excepto no caso de a Comissão ser informada de que é 27.o não foi comunicado às autoridades competentes. necessário um prazo maior para concluir as análises, os Esta- dos-Membros devem assegurar a conclusão dessa análise no prazo de 60 dias seguintes à recepção das amostras. Os resulta- Artigo 84.o dos destas análises serão comunicados ao titular da autorização de introdução no mercado no mesmo prazo. 1. Sem prejuízo das disposições previstas no artigo 83.o, os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequadas para que seja proibida a distribuição do medicamento veterinário e 3. Até 1 de Janeiro de 1992, os Estados-Membros comuni- para que este seja retirado do mercado quando: carão à Comissão os medicamentos imunológicos veterinários sujeitos a controlo oficial obrigatório antes de serem introduzi- dos no mercado. a) Se verificar que o medicamento veterinário é nocivo nas condições de utilização indicadas aquando do pedido de autorização, de acordo com o n.o 4 do artigo 27.o; Artigo 83.o b) Não existir o efeito terapêutico do medicamento veterinário na espécie animal que é objecto do tratamento; 1. As autoridades competentes dos Estados-Membros sus- penderão ou revogarão a autorização de introdução no mer- c) O medicamento veterinário não tiver a composição qualita- cado sempre que se verificar: tiva e quantitativa declarada; L 311/26 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 d) O período de espera indicado for insuficiente para que os 2. Sempre que se faça referência ao presente número, são géneros alimentícios provenientes do animal tratado não aplicáveis os artigos 5.o e 7.o da Decisão 1999/468/CE, ten- contenham resíduos que possam apresentar perigos para a do-se em conta o disposto no artigo 8.o da mesma. saúde do consumidor; O prazo previsto no n.o 6 do artigo 5.o da Decisão e) Os controlos referidos no n.o 1 do artigo 81.o não tiverem 1999/468/CE é de três meses. sido efectuados ou quando qualquer outra exigência ou obrigação relativa à concessão da autorização prevista no n.o 1 do artigo 44.o não tiver sido respeitada. 3. O Comité Permanente aprovará o seu regulamento inter- no. 2. A autoridade competente pode limitar a proibição de dis- tribuição e a retirada do mercado apenas aos lotes de fabrico que são objecto de contestação. TÍTULO X DISPOSIÇÕES GERAIS Artigo 85.o 1. A autoridade competente de um Estado-Membro suspen- Artigo 90.o derá ou revogará a autorização referida no artigo 44.o para uma categoria de preparações ou para o seu conjunto, quando uma das exigências previstas no artigo 45.o deixar de ser res- Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequadas para peitada. que as autoridades competentes transmitam entre si as infor- mações apropriadas especialmente para garantir o respeito pelas condições previstas para a autorização referida no n.o 1 2. A autoridade competente de um Estado-Membro, além do artigo 44.o ou para a autorização de introdução no merca- das medidas previstas no artigo 84.o, pode suspender o fabrico do. ou a importação de medicamentos veterinários provenientes de países terceiros, ou suspender ou revogar a autorização referida no artigo 44.o para uma categoria de preparações ou para o A pedido fundamentado, os Estados-Membros transmitirão de seu conjunto, no caso de não serem respeitadas as disposições imediato às autoridades competentes de outro Estado-Membro relativas ao fabrico ou à importação provenientes de países ter- os relatórios referidos no n.o 3 do artigo 80.o Se, depois de ceiros. apreciar estes relatórios, o Estado-Membro que os recebeu con- siderar não poder aceitar as conclusões da autoridade compe- tente do Estado-Membro em que o relatório foi elaborado, Artigo 86.o informará a autoridade competente em causa dos seus motivos e poderá pedir informações complementares. Os Estados-Mem- As disposições do presente título são aplicáveis aos medica- bros interessados esforçar-se-ão por chegar a um acordo. Se mentos homeopáticos veterinários. necessário, em caso de graves divergências de posições, um dos Estados-Membros interessados informará a Comissão desse fac- to. Artigo 87.o Os Estados-Membros tomarão as medidas apropriadas para que Artigo 91.o os veterinários e outros profissionais envolvidos comuniquem às autoridades competentes quaisquer reacções adversas dos 1. Cada Estado-Membro tomará todas as medidas adequadas medicamentos veterinários. para que as decisões de autorização de introdução no mercado sejam imediatamente levadas ao conhecimento da Agência, bem como todas as decisões de recusa ou de revogação de TÍTULO IX autorização de introdução no mercado, de anulação de decisão de recusa ou de revogação de autorização de introdução no mercado, de proibição de distribuição, de retirada do mercado COMITÉ PERMANENTE e respectivos motivos. Artigo 88.o 2. O titular da autorização de introdução de um medica- mento veterinário no mercado é obrigado a comunicar de ime- As alterações necessárias para adaptar o anexo I ao progresso diato aos Estados-Membros qualquer acção no sentido de sus- técnico são adoptadas nos termos do n.o 2 do artigo 89.o pender ou de retirar um medicamento veterinário do mercado, indicando os motivos de tal acção, se esta disser respeito à efi- cácia do medicamento veterinário ou à protecção da saúde Artigo 89.o pública. Os Estados-Membros providenciarão no sentido de essa informação ser comunicada de imediato à Agência. 1. A Comissão é assistida por um Comité Permanente dos Medicamentos Veterinários para a adaptação ao progresso téc- 3. Os Estados-Membros providenciarão no sentido de que nico das directivas destinadas a eliminar os entraves técnicos sejam comunicadas de imediato às organizações internacionais ao comércio no sector dos medicamentos veterinários (a seguir competentes informações adequadas sobre as acções empreen- denominado «Comité Permanente»). didas por força dos n.os 1 e 2 que possam afectar a protecção 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/27 da saúde em países terceiros; dessas informações serão enviadas Cada Estado-Membro publicará no respectivo Jornal Oficial as cópias à Agência. autorizações de introdução no mercado, bem como as decisões de revogação. Artigo 92.o Artigo 95.o Os Estados-Membros devem comunicar entre si todas as infor- Os Estados-Membros não podem autorizar alimentos para con- mações necessárias para garantir a qualidade e a inocuidade sumo humano que provenham de animais utilizados em dos medicamentos homeopáticos veterinários fabricados e ensaios de medicamentos, a menos que tenham sido fixados introduzidos no mercado da Comunidade, nomeadamente as pela Comunidade limites máximos de resíduos, em conformi- mencionadas nos artigos 90.o e 91.o dade com o disposto no Regulamento (CEE) n.o 2377/90, e um período de espera que garanta que os referidos limites não Artigo 93.o são excedidos nos alimentos. 1. A pedido do fabricante, do exportador de medicamentos TÍTULO XI veterinários, ou das autoridades de um país terceiro importa- dor, os Estados-Membros certificarão que esse fabricante possui DISPOSIÇÕES FINAIS a autorização a que se refere o artigo 44.o Ao emitirem tais certificados, os Estados-Membros devem respeitar as seguintes Artigo 96.o condições: As Directivas 81/85/CEE e 81/852/CEE, tais como alteradas pelas directivas que constam da parte A do anexo II, são revo- a) Os Estados-Membros devem tomar em consideração as dis- gadas, sem prejuízo das obrigações dos Estados-Membros rela- posições administrativas vigentes da Organização Mundial tivamente aos prazos de transposição que constam da parte B de Saúde; do anexo II. b) Relativamente aos medicamentos veterinários destinados à As referências feitas às directivas revogadas devem entender-se exportação e já autorizados no seu território, os Estados- como feitas à presente directiva e ser lidas de acordo com o -Membros devem fornecer o resumo das características do quadro de correspondência que consta do anexo III. produto, aprovado em conformidade com o artigo 25.o, ou, caso não exista, um documento equivalente. Artigo 97.o 2. Sempre que um fabricante não possua uma autorização A presente directiva entra em vigor no vigésimo dia seguinte de introdução no mercado, deve fornecer às autoridades com- ao da sua publicação no Jornal Oficial das Comunidades Euro- petentes, para a emissão do certificado referido no n.o 1, uma peias. declaração que justifique a inexistência dessa autorização. Artigo 98.o Artigo 94.o Os Estados-Membros são os destinatários da presente directiva. Qualquer decisão das autoridades competentes dos Estados- -Membros prevista na presente directiva só pode ser tomada pelos motivos referidos na presente directiva e deve ser funda- Feito em Bruxelas, em 6 de Novembro de 2001. mentada de modo preciso. Pelo Parlamento Europeu Pelo Conselho É notificada ao interessado com a indicação das vias de recurso previstas pela legislação em vigor, e do prazo no qual pode ser A Presidente O Presidente apresentado o recurso. N. FONTAINE D. REYNDERS L 311/28 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 ANEXO I NORMAS E PROTOCOLOS ANALÍTICOS, TÓXICO-FARMACOLÓGICOS E CLÍNICOS EM MATÉRIA DE ENSAIOS DE MEDICAMENTOS VETERINÁRIOS INTRODUÇÃO Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, nos termos do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e atendendo às directrizes formuladas nas Informações aos requerentes de autorizações de introdução no mercado de medicamentos veterinários nos Estados-Membros da Comunidade Europeia, publicadas pela Comissão nas Regras que regem os produtos farma- cêuticos na Comunidade Europeia, volume V: Os medicamentos veterinários. Ao constituírem o processo de pedido de autorização de introdução no mercado, os requerentes devem atender às directrizes comunitárias relativas à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos veterinários publicadas pela Comissão nas Regras que regem os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia. Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a avaliação do medicamento em questão, independen- temente de lhe serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos pertinentes respeitan- tes a qualquer teste ou ensaio do medicamento veterinário, ainda que incompleto ou interrompido. Além disso, devem ser imediatamente enviadas à autoridade competente quaisquer informações que não constem do pedido original, per- tinentes para a avaliação risco/benefício. Os Estados-Membros devem assegurar que todos os testes em animais decorram em conformidade com a Directiva 86/609/CEE do Conselho, de 24 de Novembro de 1986, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamen- tares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à protecção dos animais utilizados para fins experimentais e outros fins científicos (1). O disposto no título I do presente anexo é aplicável aos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos imunológicos veterinários administrados com vista a criarem imunidade activa ou passiva ou ao diagnóstico do estado imunológico. O disposto no título II do presente anexo é aplicável aos medicamentos imunológicos veterinários. TÍTULO I Requisitos aplicáveis aos medicamentos veterinários que não constituam medicamentos imunológicos veterinários PARTE 1 Resumo do processo A. DADOS ADMINISTRATIVOS O medicamento veterinário objecto de pedido deve ser identificado através da respectiva denominação e da designação da(s) substância(s) activa(s), bem como da dose e da forma farmacêutica, modo e via de administração e da descrição da apresentação final para venda do produto. Deve-se indicar o nome e morada do requerente, bem como o do(s) fabricante(s) e instalações envolvidos nas várias fases de fabrico [incluindo o fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substância(s) activa(s)] e, se aplicá- vel, o nome e morada do importador. O requerente deve indicar o número e os títulos dos volumes de documentação de apoio ao pedido e, caso aplicável, quais as amostras fornecidas. Deve ser anexado aos dados administrativos um documento comprovativo de que o fabricante está autorizado a fabricar os medicamentos veterinários em questão, em conformidade com o artigo 44.o, bem como uma lista dos países em que foi concedida a autorização, cópias de todos os resumos das características do produto, em conformidade com o artigo 14.o e na forma em que foram aprovados pelos Estados-Membros e uma lista dos países em que foi apresentado um pedido. B. RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO O requerente deve propor um resumo das características do produto em conformidade com o artigo 14.o (1) JO L 358 de 18.12.1986, p. 1. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/29 Além disso, o requerente deve fornecer uma ou mais amostras ou cópias do medicamento veterinário na forma em que é vendido. C. RELATÓRIOS DOS PERITOS Em conformidade com os n.os 2 e 3 do artigo 14.o, devem ser apresentados relatórios de peritos relativos à documen- tação analítica, tóxico-farmacológica, de resíduos e clínica. Os relatórios de peritos devem envolver uma avaliação crítica dos vários testes e/ou ensaios efectuados em conformi- dade com a presente directiva, bem como realçar todos os dados pertinentes para a avaliação. O perito deve indicar se, em sua opinião, a qualidade, segurança e eficácia do medicamento em questão se encontram salvaguardadas. Não se considera suficiente um resumo factual. Todos os dados importantes devem ser resumidos num apêndice ao relatório do perito, tanto quanto possível sob a forma de quadros ou gráficos. Do relatório do perito e dos resumos devem constar referências à informação contida na documentação de base. Os relatórios dos peritos devem ser elaborados por pessoas adequadamente qualificadas e experientes. Devem ser assina- dos e datados pelo perito e conter em anexo uma descrição sucinta das habilitações, formação e experiência profissional do mesmo. Devem ser declaradas relações profissionais entre o perito e o requerente. PARTE 2 Testes analíticos (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) dos medicamentos veterinários que não cons- tituam medicamentos imunológicos veterinários Todos os procedimentos analíticos devem corresponder aos progressos científicos do momento e ter sido objecto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. Todo(s) o(s) procedimento(s) analítico(s) deve(m) ser descrito(s) com o pormenor necessário para que sejam reprodutí- veis em testes de controlo efectuados a pedido da autoridade competente; quaisquer instrumentos ou equipamentos sus- ceptíveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrição ser acompa- nhada por diagramas. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respectivo método de preparação. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmaco- peia de um Estado-Membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmaco- peia em questão. A. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DOS COMPONENTES Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, por força do disposto no n.o 3, alínea c), do artigo 12.o, deverão ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. 1. Composição qualitativa Entende-se por «composição qualitativa», no que respeita aos componentes do medicamento, a designação ou des- crição de: — substância(s) activa(s), — componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, correctivos do paladar, aromati- zantes, etc., — componente(s) destinados a ser ingeridos ou administrados ao animal que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos — cápsulas, cápsulas de gelatina, etc. Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao recipiente e, caso aplicável, ao respectivo modo de fecho, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medica- mento irá ser utilizado ou administrado e que serão fornecidos junto com o medicamento. 2. Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do n.o 3, alínea c), do artigo 12.o: — no que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, a denominação principal no cabeçalho da respectiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão, L 311/30 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 — no que respeita a outras substâncias, a denominação comum internacional recomendada pela Organização Mundial de Saúde, que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum ou, caso não exista, a denominação científica exacta; as substâncias que não disponham de denominação internacional comum nem de denominação científica exacta devem ser descritas através de uma menção da origem ou do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos pertinentes, — no que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pela Directiva 78/25/CEE do Conselho, de 12 de Dezembro de 1977, relativa à aproximação das legislações dos Estados- -Membros respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua colo- ração (1). 3. Composição quantitativa 3.1. Por forma a especificar a «composição quantitativa» das substâncias activas dos medicamentos, importa, depen- dendo da apresentação farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de actividade bio- lógica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume de cada substância activa. Especificar-se-ão unidades de actividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas quimicamente. Caso a Organização Mundial de Saúde tenha definido uma dada unidade internacional de activi- dade biológica, dever-se-á utilizar a referida unidade. Caso não esteja definida uma unidade internacional, a uni- dade de actividade biológica deve ser expressa por forma a que veicule informação desprovida de ambiguidades sobre a actividade da substância. Sempre que possível, deve especificar-se a actividade biológica por unidade de massa ou volume. Há que acrescentar a esta informação: — no que respeita às preparações injectáveis, a massa ou unidades de actividade biológica de cada substância activa contidas no recipiente unitário, atendendo ao volume utilizável do medicamento, se aplicável após reconstituição, — no que respeita aos medicamentos administrados em gotas, a massa ou unidades de actividade biológica de cada substância activa contidas no número de gotas correspondente a 1 ml ou a 1 g da preparação, — no que respeita aos xaropes, emulsões, granulados ou outras apresentações terapêuticas que envolvam medi- das, a massa ou unidade de actividade biológica de cada substância activa por medida. 3.2. As substâncias activas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser descritas quantitativamente através da respectiva massa total e, se necessário ou pertinente, através da massa das fracções activas da molécula. 3.3. No que respeita aos medicamentos com uma substância activa objecto de um primeiro pedido de autorização de introdução no mercado num dos Estados-Membros, a composição quantitativa de uma substância activa que seja um sal ou hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa das fracções activas da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos posteriormente utilizados nos Estados-Membros deve ser expressa na mesma forma no que respeita à mesma substância activa. 4. Desenvolvimento de medicamentos A escolha da composição, dos componentes e dos recipiente e a função prevista dos excipientes no produto aca- bado deve ser justificada e apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos. Deve ser indicada e justificada a hiperdosagem no fabrico. B. DESCRIÇÃO DO MODO DE FABRICO A descrição do modo de fabrico que acompanha o pedido de autorização, por força do n.o 3, alínea d), do artigo 12.o da presente directiva, deve ser redigida por forma a que constitua uma sequência adequada da natureza das operações utilizadas. Para este efeito deve incluir, no mínimo: — a menção das diversas fases de fabrico, por forma a que se possa apreciar se os processos empregados na obtenção das formas farmacêuticas são susceptíveis de provocar uma alteração dos componentes, — no caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as precauções a adoptar para garantir a homogeneidade do produto acabado, — a fórmula real de fabrico e os elementos quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, podendo todavia as quantidades de excipiente ser especificadas de modo aproximado, caso a forma farmacêutica o torne necessário; deve ser feita menção às substâncias susceptíveis de desaparecer durante o fabrico. Deve ser indicada e justificada qualquer eventual hiperdosagem, (1) JO L 11 de 14.1.1978, p. 18. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pelo Acto de Adesão de 1985. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/31 — indicação das fases de fabrico em que se procede a colheitas de amostras para testes de controlo durante o fabrico, sempre que outros elementos constantes dos documentos justificativos do pedido comprovem a sua necessidade para o controlo da qualidade do produto acabado, — estudos experimentais de validação do processo de fabrico, caso se trate de um método de fabrico não normalizado ou tal se afigure crítico para o produto, — no que respeita aos produtos esterilizados, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utiliza- dos. C. CONTROLO DAS MATÉRIAS-PRIMAS 1. Para efeitos do presente ponto, entende-se por «matérias-primas» o conjunto dos componentes do medicamento e, se necessário, do recipiente, referidos no ponto 1 da secção A. Caso se trate de: — uma substância activa não descrita na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-Membros, ou de — uma substância activa descrita na Farmacopeia Europeia ou na farmacopeia de um dos Estados-Membros obtida através de um método susceptível de conduzir a impurezas que não constem da monografia da farmacopeia e relativamente às quais a monografia se revele inadequada para o controlo adequado da sua qualidade, e não fabricada pelo requerente, este poderá tomar medidas no sentido de a descrição pormenorizada do processo de fabrico, do controlo de qualidade durante o fabrico e do processo de validação ser enviada directamente às autoridades competentes pelo fabricante da substância activa. Neste caso, o fabricante deve porém fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo medicamento. O fabri- cante deve confirmar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem primeiro informar o requerente. Devem ser fornecidos às autoridades competentes documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alteração. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alí- neas i) e j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem abranger os resultados dos testes relativos ao controlo de qualidade de todos os componentes utilizados, incluindo as análises dos lotes, especialmente no que respeita às substâncias activas, e ser apresentados em conformidade com as disposições que se seguem. 1.1. Matérias-primas constantes das farmacopeias As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias que dela constem. No que se refere às restantes substâncias, cada Estado-Membro pode requerer a observância da respectiva farma- copeia no que respeita aos medicamentos fabricados no seu próprio território. Considera-se satisfeito o n.o 3, alínea i), do artigo 12.o caso os componentes preencham os requisitos da Farmaco- peia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Em tal caso, a descrição dos métodos analíticos pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão. Todavia, caso uma matéria-prima constante da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados-Mem- bros tenha sido preparada através de um método susceptível de conduzir a impurezas não referidas na monogra- fia da farmacopeia, devem especificar-se as referidas impurezas e os respectivos limites de tolerância máxima, devendo descrever-se um método adequado para a sua pesquisa. As matérias corantes devem observar sempre os requisitos da Directiva 78/25/CEE. Os testes de rotina a efectuar em cada lote de matérias-primas devem ser os especificados no pedido de autori- zação de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que as matérias-primas preenchem os critérios de qualidade da mesma. Caso a especificação constante de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou de uma farmacopeia nacional de um Estado-Membro não permita garantir a qualidade da substância, as autoridades competentes poderão requerer especificações mais adequadas ao titular da autorização de introdução do medicamento no mercado. As autoridades competentes devem informar desse facto as autoridades responsáveis pela farmacopeia em questão. O titular da autorização de introdução do medicamento no mercado deve fornecer às autoridades res- ponsáveis pela referida farmacopeia elementos relativos à insuficiência alegada, bem como as especificações adi- cionais utilizadas. L 311/32 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 Caso a matéria-prima não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Esta- dos-Membros, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um pais terceiro; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia e, se necessário, a validação dos métodos de ensaio constantes da mesma, bem como, se adequado, as respectivas traduções. 1.2. Matérias-primas que não constam de qualquer farmacopeia Os componentes que não constem de qualquer farmacopeia devem ser objecto de uma monografia descritiva que abranja os seguintes pontos: a) Denominação da substância, em conformidade com o disposto no ponto 2 da secção A, a que há que acres- centar outras designações comerciais ou científicas; b) Definição da substância, em forma análoga à utilizada na Farmacopeia Europeia, acompanhada de quaisquer dados explicativos eventualmente necessários, nomeadamente, se aplicável, os relativos à estrutura molecular; deve ser acompanhada por uma descrição adequada do método de síntese. No que respeita às substâncias que apenas possam ser descritas através do respectivo modo de fabrico, a descrição deve ser suficientemente pormenorizada para que caracterize uma única substância, em termos quer da sua composição quer dos seus efeitos; c) Métodos de identificação, descritos através quer de todas as técnicas utilizadas na produção da substância quer dos testes que se devem efectuar por rotina; d) Testes de pureza, descritos para todo o conjunto das impurezas previstas, nomeadamente as susceptíveis de provocar efeitos nocivos, e, se necessário, as que, atendendo à associação de substâncias a que o pedido se refere, possam afectar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analíticos; e) No que respeita às substâncias complexas de origem vegetal ou animal, importa distinguir entre situações em que múltiplos efeitos farmacológicos tornem necessário o controlo químico, físico ou biológico dos principais componentes e situações que envolvam substâncias com um ou mais grupos de princípios com actividade análoga para os quais seja aceitável um método global de ensaio; f) Caso se utilizem materiais de origem animal, descrição das medidas necessárias para assegurar a ausência de agentes potencialmente patogénicos; g) Precauções específicas eventualmente necessárias durante a conservação das matérias-primas e, se necessário, o período máximo de conservação após o qual os testes devem ser repetidos. 1.3. Características físico-químicas susceptíveis de alterar a biodisponibilidade A descrição geral das substâncias activas deve abranger as informações que se seguem, relativas às substâncias activas, independentemente de constarem ou não das farmacopeias, caso determinem a biodisponibilidade do medicamento: — forma cristalina e coeficientes de solubilidade, — dimensão das partículas, se aplicável após pulverização, — estado de hidratação, — coeficiente de partição óleo/água (1). Os três primeiros travessões não se aplicam às substâncias utilizadas unicamente em solução. 2. Caso no fabrico de medicamentos veterinários se utilizem matérias-primas como microrganismos, tecidos de ori- gem quer vegetal quer animal, células e fluidos (incluindo sangue) de origem humana ou animal ou estruturas celulares biotecnológicas, deve descrever-se a origem e o historial das referidas matérias-primas. A descrição dos materiais de base deve abranger a estratégia de fabrico, os procedimentos de purificação/inacti- vação e a respectiva validação e todos os processos de controlo contínuo destinados a assegurar a qualidade, segu- rança e consistência dos lotes de produto acabado. 2.1. Caso se utilizem bancos de células, dever-se-á comprovar a conservação das características celulares no nível de passagem utilizado quer na produção quer subsequentemente. (1) As autoridades competentes podem igualmente requerer os valores do pk e pH, caso considerem essencial esta informação. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/33 2.2. As sementes, os bancos de células, agregados de soro e outros materiais de origem biológica, bem como, sempre que possível, as matérias-primas de que provenham, são testados pelos agentes adventícios. Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente patogénicos, os materiais apenas devem ser utilizados se o tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e/ou inactivação, facto que deve ser validado. D. MEDIDAS ESPECÍFICAS RELATIVAS À PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO DE ENCEFALOPATIAS ESPONGIFOR- MES VETERINÁRIAS O requerente deve comprovar que o medicamento veterinário é fabricado em conformidade com a orientação relativa à minimização do risco de transmissão dos agentes das encefalopatias espongiformes veterinárias através dos medicamen- tos veterinários e com as suas actualizações, publicadas pela Comissão no volume 7 das Regras que regem os produtos far- macêuticos na Comunidade Europeia. E. TESTES DE CONTROLO EFECTUADOS NAS FASES INTERMÉDIAS DO PROCESSO DE FABRICO Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alíneas i) e j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem incluir informações relativas aos testes de controlo de produtos que possam eventualmente efectuar-se nas fases intermédias do processo de fabrico, por forma a assegurar a consistência das características técnicas e do processo de produção. Estes testes são indispensáveis para a verificação da conformidade do medicamento com a respectiva fórmula caso o requerente proponha, a título excepcional, uma forma de método analítico para o ensaio do produto acabado que não abranja o doseamento de todas as substâncias activas (ou todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias activas). O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de testes de controlo no decurso do processo, nomeadamente caso a substância seja essencialmente definida através do respectivo modo de preparação. F. TESTES DE CONTROLO DO PRODUTO ACABADO 1. Para efeitos do controlo do produto acabado, entende-se por lote do produto acabado o conjunto de todas as uni- dades de uma dada apresentação farmacêutica preparadas a partir de uma mesma massa inicial de material e sub- metidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contínua, o conjunto das unidades fabricadas num dado intervalo de tempo. O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efectuados por rotina em cada lote de produto acabado. Devem indicar-se a frequência dos testes não efectuados por rotina e as especificações das quais depende a sua aprovação. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alí- neas i) e j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem incluir informações relativas aos testes de controlo do produto acabado e ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. As disposições constantes das monografias gerais da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da de um Estado-Membro são aplicáveis a todos os produtos nela definidos. Caso se utilizem métodos de ensaio e limites não especificados nas monografias gerais da Farmacopeia Europeia nem nas farmacopeias nacionais dos Estados-Membros, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse ensaiado em conformidade com as referidas monografias, observaria os requisitos de qualidade da referida farma- copeia no que respeita à apresentação farmacêutica em questão. 1.1. Características gerais do produto acabado Os testes do produto acabado devem incluir sempre alguns dos testes das características gerais de um produto. Estes testes, caso aplicável, abrangem a verificação das massas médias e dos desvios máximos, testes mecânicos, físicos e microbiológicos, características organolépticas e características físicas, como a densidade, pH, índice de refracção, etc. Em cada caso específico, o requerente deve indicar, para cada uma destas características, normas e limites de tolerância. Caso não figurem na Farmacopeia Europeia nem nas farmacopeias nacionais dos Estados-Membros as condições do teste, o equipamento/aparelhagem e as normas utilizadas devem ser pormenorizadamente descritos; deve proce- der-se do mesmo modo caso não sejam aplicáveis os métodos prescritos nas referidas farmacopeias. L 311/34 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 Além disso, as apresentações farmacêuticas sólidas a administrar por via oral devem ser submetidas a estudos in vitro relativos à libertação e velocidade de dissolução da ou das substâncias activas; estes estudos devem também efectuar-se para outras formas de administração caso as autoridades competentes do Estado-Membro interessado o considerem necessário. 1.2. Identificação e doseamento da(s) substância(s) activa(s) A identificação e doseamento da(s) substância(s) activa(s) devem-se efectuar quer numa amostra representativa do lote produzido quer num dado número de unidades de dose analisadas separadamente. Salvo justificação adequada, os desvios máximos aceitáveis para o teor de substância activa no produto acabado não devem exceder ± 5 % aquando do fabrico. O fabricante deve propor e fundamentar, com base nos testes de estabilidade, limites de tolerância máxima aceitá- veis para o teor da substância activa no produto acabado até ao termo do prazo de validade. Em casos excepcionais, que envolvam misturas extraordinariamente complexas e em que o doseamento de subs- tâncias activas presentes em grande número ou em quantidades extremamente reduzidas careça de análises delica- das e dificilmente executáveis em cada lote de produção, pode omitir-se o ensaio de uma ou mais substâncias activas no produto acabado, sob condição expressa de tais ensaios se efectuarem nas fases intermédias do pro- cesso de produção. Esta facilidade não se aplica à caracterização das substâncias em causa. A técnica simplificada deve ser suplementada por um método de avaliação quantitativa que permita a verificação por parte da autori- dade competente da conformidade do medicamento com a respectiva especificação após a sua introdução no mercado. Caso os métodos físico-químicos não proporcionem informação adequada sobre a qualidade do produto, é obri- gatório o ensaio da actividade biológica in vivo ou in vitro. O referido ensaio deve, sempre que possível, envolver materiais de referência e análises estatísticas que permitam calcular limites de confiança. Caso não se possam efec- tuar no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intermédia e tão tardia quanto possível do processo da fabrico. Caso os elementos constantes da secção B comprovem ter sido utilizada, no fabrico do medicamento, uma hiper- dosagem significativa em termos da substância activa, a descrição dos testes de controlo do produto acabado deve abranger, caso aplicável, a investigação das alterações químicas e, se necessário, tóxico-farmacológicas sofridas pela referida substância e eventualmente a caracterização ou doseamento dos produtos de degradação. 1.3. Identificação e doseamento dos componentes do excipiente Se necessário, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação. O método analítico proposto para a identificação de matérias corantes deve permitir a verificação de que estas constam da lista do anexo da Directiva 78/25/CEE. Devem ser obrigatoriamente testados os limites máximo e mínimo dos agentes conservantes e o limite máximo de qualquer outro componente do excipiente susceptível de prejudicar funções fisiológicas; caso o excipiente possa afectar a biodisponibilidade de uma substância activa, devem ser obrigatoriamente testados os respectivos limites máximo e mínimo, a menos que a biodisponibilidade seja comprovada através de outros testes adequados. 1.4. Testes de segurança Para além dos testes tóxico-farmacológicos apresentados com o pedido de autorização de introdução no mercado, os dados analíticos devem incluir informações relativas aos testes de segurança, como os de esterilidade, endotoxi- nas bacterianas, efeitos pirogénicos e tolerância local no animal, caso tais testes devam ser efectuados por rotina, a fim de verificar a qualidade do produto. G. TESTES DE ESTABILIDADE Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alíneas f) e i), do artigo 12.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade, as condições de con- servação recomendadas e as especificações no fim do prazo de validade. No que respeita as pré-misturas destinadas a alimentos que contenham medicamentos, dever-se-á indicar igualmente a informação necessária respeitante ao prazo de validade dos alimentos fabricados com base nestas pré-misturas em con- formidade com as instruções de utilização. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/35 Caso um produto acabado deva ser reconstituído antes da respectiva administração, deve indicar-se o prazo de validade proposto para o produto reconstituído, apoiado por dados de estabilidade pertinentes. No que respeita aos frascos multidose, devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do frasco após a primeira utilização. Caso um produto acabado possa originar produtos de degradação, o requerente deve declarar estes últimos e especificar os respectivos métodos de identificação e doseamento. As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condições de conservação recomendadas bem como as especificações do produto acabado no fim do prazo de validade que se encon- tre nestas mesmas condições. Deve ser especificado o nível máximo aceitável de produtos de degradação no fim do prazo de validade. Deve ser apresentado um estudo da interacção entre o produto e o recipiente, caso se considere possível uma tal inte- racção, especialmente no que respeita às preparações injectáveis ou aos aerossóis para uso interno. PARTE 3 Segurança e ensaio de resíduos Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alínea j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. Os Estados-Membros devem assegurar que os testes de segurança se efectuam em conformidade com as disposições rela- tivas à boa prática laboratorial constantes da Directiva 87/18/CEE do Conselho, de 18 de Dezembro de 1986, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes à aplicação dos princípios de boas práticas de laboratório e ao controlo da sua aplicação para os ensaios sobre as substâncias químicas (1), e da Direc- tiva 88/320/CEE do Conselho, de 9 de Junho de 1988, relativa à inspecção e verificação das boas práticas de laborató- rio (2). A. ENSAIOS DE SEGURANÇA Capítulo I Execução dos ensaios 1. Introdução A documentação da segurança deve demonstrar: 1. A toxicidade potencial do produto, bem como quaisquer eventuais efeitos tóxicos perigosos ou indesejáveis nas condições de utilização previstas no animal; estes devem ser avaliados em função da gravidade do estado patológico em questão. 2. Os potenciais efeitos nocivos para o homem dos resíduos do medicamento ou substância presentes em géne- ros alimentícios provenientes de animais tratados, bem como os problemas suscitados pelos referidos resí- duos no tratamento industrial dos géneros alimentícios. 3. Os riscos potenciais decorrentes da exposição do homem ao medicamento, como, por exemplo, aquando da sua administração a animais. 4. Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento. Todos os resultados devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre que adequado, devem utilizar-se métodos matemáticos e estatísticos na concepção dos métodos experimentais e na avaliação dos resultados. Além disso, importa informar os clínicos sobre o potencial terapêutico do produto e os riscos inerentes à sua utilização. Em certos casos, pode ser necessário ensaiar os metabolitos do composto em questão, caso constituam os resí- duos em causa. Os excipientes utilizados pela primeira vez no domínio farmacêutico devem merecer tratamento idêntico ao das substâncias activas. (1) JO L 15 de 17.1.1987, p. 29. Directiva com a redacção que lhe foi dada pela Directiva 1999/11/CE da Comissão (JO L 77 de 23.3.1999, p. 8). (2) JO L 145 de 11.6.1988, p. 35. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 1999/12/CE da Comissão (JO L 77 de 23.3.1999, p. 22). L 311/36 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 2. Farmacologia Os estudos farmacológicos revestem-se de importância fundamental para a clarificação dos mecanismos através dos quais o medicamento produz efeitos terapêuticos, pelo que deverão ser incluídos na parte 4 estudos farmaco- lógicos efectuados em espécies experimentais e nas espécies animais em questão. Todavia, os estudos farmacológicos podem igualmente contribuir para a compreensão de fenómenos toxicológi- cos. Além disso, caso um medicamento produza efeitos farmacológicos sem resposta tóxica ou com uma dose inferior à necessária para que se verifique toxicidade, deve atender-se a estes efeitos farmacológicos aquando da avaliação da segurança do produto. Por conseguinte, a documentação da segurança deve ser sempre precedida por elementos relativos às investiga- ções efectuadas em animais de laboratório e por toda a informação relevante respeitante aos estudos clínicos do animal em questão. 3. Toxicologia 3.1. Toxicidade por dose única Os estudos de toxicidade por dose única podem servir para prever: — os eventuais efeitos da hiperdosagem na espécie em questão, — os eventuais efeitos de uma administração acidental no homem, — as doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida. Os estudos de toxicidade por dose única devem revelar os efeitos tóxicos agudos da substância e o respectivo iní- cio e remissão. Estes estudos devem geralmente efectuar-se em pelo menos duas espécies de mamíferos. Se adequado, uma destas espécies pode ser substituída pela espécie animal a que o medicamento se destina. Por via de regra, devem tes- tar-se pelo menos duas vias diferentes de administração. Uma delas pode ser análoga ou exactamente igual à pro- posta para a espécie a que se destina. Caso se preveja uma exposição significativa do utilizador ao medicamento, por exemplo por inalação ou contacto dérmico, deve proceder-se ao estudo das vias em questão. Por forma a reduzir o número e o sofrimento dos animais em questão, estão continuamente a ser elaborados novos protocolos de ensaios de toxicidade por dose única. Aceitar-se-ão estudos efectuados em conformidade com estes novos procedimentos, desde que adequadamente validados, bem como estudos efectuados em confor- midade com directrizes internacionalmente reconhecidas. 3.2. Toxicidade por dose repetida Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou patológicas induzidas pela administração repetida da substância activa ou da associação de substâncias activas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose. No que respeita às substâncias ou medicamentos destinados apenas a animais não produtores de alimentos, con- siderar-se-á por via de regra suficiente um estudo de toxicidade por dose repetida numa espécie animal experi- mental. Este estudo pode ser substituído por um estudo efectuado no animal em questão. A frequência e via de administração, bem como a duração do estudo devem ser seleccionadas tendo em conta as condições propostas para a utilização clínica. O investigador deve fundamentar o âmbito e a duração dos ensaios, bem como as dosa- gens escolhidas. No que respeita às substâncias ou aos medicamentos destinados a animais utilizados na alimentação humana, o estudo deve efectuar-se em pelo menos duas espécies, uma das quais deve ser um não roedor. O investigador deve fundamentar a escolha da espécie com base nos conhecimentos disponíveis sobre o metabolismo do pro- duto no animal e no homem. A substância ensaiada deve ser administrada por via oral. O ensaio deve ter uma duração de pelo menos 90 dias. O investigador deve especificar e fundamentar claramente o método e a frequên- cia de administração, bem como a duração dos ensaios. A dose máxima deve geralmente ser seleccionada por forma a evidenciar efeitos lesivos. A dose mínima não deve conduzir a quaisquer efeitos tóxicos. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/37 A avaliação dos efeitos tóxicos deve assentar na observação do comportamento e crescimento, em testes hemato- lógicos e fisiológicos, especialmente os respeitantes aos órgãos excretores, e em relatórios de autópsia e respecti- vos dados histológicos. A selecção e âmbito de cada grupo de testes irá depender da espécie animal utilizada e dos conhecimentos científicos do momento. No que respeita às novas associações de substâncias conhecidas investigadas em conformidade com o disposto na presente directiva, e excepto caso os testes de toxicidade tenham comprovado a existência de potenciação ou efeitos tóxicos novos, os testes de dose repetida podem ser devidamente alterados pelo investigador, o qual deve apresentar a respectiva justificação. 3.3. Testes de tolerância nas espécies em questão Devem ser indicados quaisquer sinais de intolerância observados durante os estudos efectuados na espécie em questão em conformidade com os requisitos da secção B do capítulo I da parte 4. Devem especificar-se os estu- dos envolvidos, as doses em que a intolerância se verificou e as espécies e raças envolvidas. Devem igualmente especificar-se quaisquer alterações fisiológicas imprevistas. 3.4. Toxicidade para a função reprodutora, nomeadamente teratogenicidade 3.4.1. Estudo dos efeitos na reprodução Este estudo destina-se a determinar o eventual comprometimento da função reprodutora masculina ou feminina, bem como os efeitos nocivos na descendência resultantes da administração do medicamento ou substância em estudo. No que respeita às substâncias ou aos medicamentos destinados a animais produtores de alimentos, o estudo dos efeitos na reprodução consistirá num estudo de duas gerações em pelo menos uma espécie, geralmente a de um roedor. A substância ou o medicamento em estudo devem ser administrados a machos e fêmeas numa altura adequada anterior à procriação. A administração deve prosseguir até ao desmame da geração F2. Devem utili- zar-se pelo menos três níveis de dose. A dose máxima deve ser seleccionada por forma a evidenciar efeitos lesi- vos. A dose mínima não deve resultar em quaisquer efeitos tóxicos. A avaliação dos efeitos na reprodução deve basear-se na fertilidade, gravidez e comportamento materno; na ama- mentação, crescimento e desenvolvimento da geração F1, do nascimento até à maturidade; e no desenvolvimento da geração F2 até ao desmame. 3.4.2. Estudo dos efeitos tóxicos no embrião/feto, nomeadamente da teratogenicidade No que respeita às substâncias ou medicamentos destinados a animais produtores de alimentos devem efectuar-se estudos dos efeitos tóxicos no embrião/feto, nomeadamente de teratogenicidade. Estes estudos devem efectuar-se em pelo menos duas espécies de mamíferos, por via de regra um roedor e um coelho. As características do teste (número de animais, doses, altura da administração e critérios de avaliação dos resultados) irão depender dos conhecimentos científicos do momento em que o requerimento foi apresentado e do grau de significância estatís- tica pretendido. O estudo com um roedor deve realizar-se simultaneamente com o estudo dos efeitos na função reprodutora. No que respeita às substâncias ou aos medicamentos que não se destinam a animais produtores de alimentos, requerer-se-á um estudo dos efeitos tóxicos no embrião/feto, nomeadamente de teratogenicidade, em pelo menos uma espécie, que pode ser aquela a que se destinam, caso o produto seja utilizado em animais susceptíveis de ser usados para criação. 3.5. Mutagenicidade Os ensaios de mutagenicidade destinam a avaliar-se a capacidade das substâncias de induzirem alterações trans- missíveis no material genético celular. Devem-se investigar as propriedades mutagénicas de todas as substâncias novas destinadas a ser utilizadas em medicamentos veterinários. O número e tipos de ensaios e os critérios de avaliação dos resultados irão depender dos conhecimentos científi- cos do momento em que o pedido for apresentado. 3.6. Carcinogenicidade Requerer-se-ão geralmente estudos de carcinogenicidade a longo prazo para substâncias a que o homem venha a ser exposto: L 311/38 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 — com grande analogia química com carcinogéneos conhecidos, — que, aquando dos ensaios de mutagenicidade, tenham conduzido a resultados sugestivos de efeitos carcinogé- neos, — que tenham dado origem a sinais suspeitos aquando dos ensaios de toxicidade. Na concepção dos estudos de carcinogenicidade e na avaliação dos respectivos resultados atender-se-á aos conhe- cimentos científicos do momento em que o pedido for apresentado. 3.7. Excepções Caso um medicamento se destine a uso tópico, deve estudar-se a respectiva absorção sistémica na espécie animal a que se destina. Caso se comprove que a referida absorção é desprezível, podem omitir-se os testes de toxicidade por dose repetida, os testes de toxicidade na função reprodutora e os testes de carcinogenicidade, a menos que: — nas condições fixadas para a sua utilização, se preveja a ingestão do medicamento pelo animal, ou — o medicamento possa estar presente em géneros alimentícios obtidos a partir do animal tratado (preparações intramamárias). 4. Outros requisitos 4.1. Imunotoxicidade Caso os efeitos observados em estudos com dose repetida no animal incluam alterações específicas no peso e/ou histologia dos órgãos linfóides e alterações na celularidade dos tecidos linfóides, medula óssea ou leucócitos peri- féricos, o investigador deve ponderar a necessidade de novos estudos dos efeitos do produto no sistema imunoló- gico. Na concepção dos referidos estudos e na avaliação dos respectivos resultados atender-se-á aos conhecimentos científicos do momento em que o pedido for apresentado. 4.2. Propriedades microbiológicas dos resíduos 4.2.1. Potenciais efeitos na flora intestinal humana Deve investigar-se o risco microbiológico para a flora intestinal humana dos resíduos de compostos antimicrobia- nos, à luz dos conhecimentos científicos do momento em que o pedido for apresentado. 4.2.2. Potenciais efeitos dos microrganismos utilizados no processamento industrial dos alimentos Em determinados casos, pode ser necessário efectuar testes por forma a determinar se os resíduos suscitam pro- blemas no que respeita aos processos tecnológicos utilizados no processamento industrial dos géneros alimentí- cios. 4.3. Observações no ser humano Deve-se especificar se os ingredientes do medicamento veterinário são utilizados em medicamentos para uso humano; caso tal se verifique, deve elaborar-se um relatório sobre todos os efeitos observados (incluindo os efei- tos laterais) no homem e a respectiva causa, na medida em que possam ser importantes para a avaliação do medicamento veterinário, se aplicável à luz dos resultados de ensaios constantes da bibliografia; caso os ingre- dientes dos medicamentos veterinários não sejam ou já não sejam utilizados em medicamentos para uso huma- no, devem apontar-se os motivos. 5. Ecotoxicidade 5.1. Os estudos da ecotoxicidade dos medicamentos veterinários destinam-se a avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento e a determinar eventuais medidas preventivas neces- sárias para a redução dos referidos riscos. 5.2. A avaliação da ecotoxicidade será obrigatória para todos os pedidos de autorização de introdução no mercado de medicamentos veterinários, excepto os apresentados em conformidade com o n.o 3, alínea j), do artigo 12.o e com o n.o 1 do artigo 13.o 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/39 5.3. Esta avaliação deve geralmente envolver duas fases. Na primeira fase, o investigador deve avaliar o potencial grau de penetração do produto e seus princípios activos ou metabolitos relevantes no ambiente, atendendo: — à espécie a que se destina e ao tipo de utilização proposto (por exemplo, medicação em massa ou de um só animais), — ao método de administração, nomeadamente o grau provável de penetração directa do produto nos sistemas ambientais, — a possível excreção do produto e seus princípios activos e metabolitos relevantes para o ambiente por ani- mais tratados e à persistência de tais excreções, — à eliminação do produto não utilizado ou dos resíduos. 5.4. Numa segunda fase, atendendo ao grau de penetração do produto no ambiente e à informação física/química dis- ponível e as propriedades farmacológicas e/ou toxicológicas do composto apuradas aquando da realização dos restantes testes e ensaios requeridos pela presente directiva, o investigador deve então ponderar a necessidade de novas investigações específicas dos efeitos do produto em ecossistemas bem determinados. 5.5. Se adequada, poderá ser requerida a investigação adicional: — do destino e comportamento no solo, — do destino e comportamento na água e no ar, — dos efeitos em organismos aquáticos, — dos efeitos em outros organismos não alvo. Esta investigação adicional respeitante, segundo o caso, ao medicamento veterinário e/ou à(s) substância(s) acti- va(s) e/ou aos metabolitos excretados dever-se-á processar em conformidade com os protocolos constantes do anexo V da Directiva 67/548/CEE do Conselho, de 27 de Junho de 1967, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes à classificação, embalagem e rotulagem das substâncias perigosas (1), ou, caso determinada finalidade não esteja adequadamente coberta por estes, a investigação proces- sar-se-á conforme outros protocolos internacionalmente aceites. O número e tipos de testes e respectivos crité- rios de avaliação dependerão dos conhecimentos científicos no momento em que o pedido for apresentado. Capítulo II Apresentação das informações e documentos Como em qualquer trabalho científico, o processo relativo aos testes de segurança deve incluir: a) Uma introdução que defina o assunto, eventualmente acompanhada por quaisquer referências bibliográficas per- tinentes; b) A identificação pormenorizada da substância em análise, nomeadamente: — a denominação comum internacional (INN), — a denominação IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), — o número CAS (Chemical Abstract Service), — a classificação terapêutica e farmacológica, — os sinónimos e abreviaturas, — a fórmula estrutural, — a fórmula molecular, — o peso molecular, — o grau de impureza, — a composição qualitativa e quantitativa das impurezas, (1) JO 196 de 16.8.1967, p. 1. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 2000/33/CE da Comissão (JO L 136 de 8.6.2000, p. 90). L 311/40 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 — a descrição das propriedades físicas, — o ponto de fusão, — o ponto de ebulição, — a pressão de vapor, — a solubilidade em água e solventes orgânicos, expressa em g/l, com indicação da temperatura, — a densidade, — o espectro de refracção, rotação, etc.; c) Um protocolo experimental pormenorizado, que fundamente a eventual omissão de quaisquer dos testes supracita- dos e descreva os métodos, aparelhos e materiais utilizados, as espécies, raças ou variedades de animais e sua ori- gem, número e condições em que foram instalados e alimentados, referindo designadamente se estavam isentos de patogénios específicos (SPF); d) Todos os resultados obtidos, independentemente de serem ou não favoráveis. Os dados originais devem ser descri- tos com o pormenor suficiente para que os resultados possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretação dada pelo autor. A título de explicação, os resultados podem ser acompanhados de ilustrações; e) A análise estatística dos resultados, caso tal seja requerido pelo programa de testes, e a variância dos dados; f) A discussão objectiva dos resultados obtidos e as respectivas conclusões quanto à segurança da substância, à sua margem de segurança no animal testado e no animal a que se destina e às suas potenciais reacções adversas, tipos de aplicações, posologia e eventuais incompatibilidades; g) A discussão pormenorizada e completa dos resultados do estudo de segurança dos resíduos na alimentação humana e sua relevância para a avaliação dos riscos potenciais dos resíduos para o homem. A referida discussão deve ser seguida de propostas com vista a erradicar quaisquer perigos para o homem através da aplicação de critérios de avaliação internacionalmente aceites, como a ausência de efeitos observáveis no animal, e de propostas de adopção de um factor de segurança e de dose diária admissível (DDA); h) A discussão integral de quaisquer riscos para as pessoas que elaboram o medicamento ou o administram a animais, seguida de propostas de medidas adequadas para a redução dos referidos riscos; i) A discussão integral dos eventuais riscos para o ambiente decorrentes da utilização do medicamento veterinário nas condições de utilização propostas, seguida de propostas adequadas para a redução dos referidos riscos; j) Todas as informações necessárias para que o clínico conheça o melhor possível a utilidade do medicamento propos- to. A discussão será complementada por sugestões quanto às reacções adversas e ao possível tratamento de reacções tóxicas agudas no animal a que o produto é administrado; k) Um relatório pericial final que apresente uma análise crítica pormenorizada da informação acima referida à luz dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido, bem como um resumo pormenorizado de todos os resultados dos testes de segurança pertinentes e referências bibliográficas. B. TESTES DOS RESÍDUOS Capítulo I Execução dos testes 1. Introdução Nos termos do disposto na presente directiva, entende-se por «resíduos» o conjunto das substâncias activas ou seus metabolitos presentes na carne e outros géneros alimentícios provenientes do animal a que foi administrado o medicamento em questão. O estudo dos resíduos destina-se a determinar se, e em que condições e em que medida, os resíduos persistem nos géneros alimentícios provenientes de animais tratados e a determinar os períodos de espera que devem ser respei- tados por forma a evitar quaisquer perigos para a saúde humana e/ou dificuldades no tratamento industrial dos géneros alimentícios. A avaliação dos riscos decorrentes dos resíduos pressupõe a determinação da presença ou não de resíduos nos ani- mais tratados nas condições de utilização recomendadas, bem como a investigação dos efeitos dos mesmos. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/41 No que respeita aos medicamentos destinados a animais produtores de alimentos, a documentação relativa aos resíduos deve indicar: 1) Em que medida e durante quanto tempo os resíduos do medicamento veterinário ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos do animal tratado ou nos géneros alimentícios que dele provêm; 2) Que, por forma a evitar quaisquer riscos para a saúde do consumidor suscitados pelos géneros alimentícios provenientes de animais tratados ou dificuldades no processamento industrial dos géneros alimentícios, é pos- sível estabelecer períodos de espera realistas susceptíveis de serem observados em condições práticas de criação de animais; 3) Que se encontram disponíveis métodos analíticos práticos adequados a situações de rotina para a verificação da observância do período de espera. 2. Metabolismo e cinética dos resíduos 2.1. Farmacocinética (absorção, distribuição, biotransformação e excreção) No que se refere aos resíduos de medicamentos veterinários, os estudos farmacocinéticos destinam-se a avaliar a absorção, distribuição, biotransformação e excreção do produto na espécie a que se destina. O produto final, ou a formulação bioequivalente, deve ser administrado à espécie a que se destina na dose máxima recomendada. Deve descrever-se de modo exacto o grau de absorção do medicamento, tendo em conta o método de adminis- tração. Caso se comprove ser desprezível a absorção sistémica de produtos para aplicação tópica, não serão reque- ridos estudos adicionais de resíduos. Deve ser descrita a distribuição do medicamento no animal a que se destina; deve atender-se à possibilidade de ligação às proteínas plasmáticas, de passagem para o leite ou ovos e de acumulação de compostos lipofílicos. Devem ser descritas as vias de excreção do produto no animal a que se destina. Devem ser especificados e caracte- rizados os principais metabolitos. 2.2. Depleção de resíduos O objectivo destes estudos, que determinam a velocidade a que os resíduos desaparecem no animal em questão após a última administração do medicamento, é permitir a determinação dos períodos de espera. Em várias ocasiões após o animal testado ter recebido a dose final do medicamento, determinar-se-ão as quantida- des de resíduos presentes através de métodos físicos, químicos ou biológicos adequados; devem especificar-se os procedimentos técnicos e a especificidade e sensibilidade dos métodos utilizados. 3. Método analítico de rotina para a detecção de resíduos Propor-se-ão procedimentos analíticos que possam ser efectuados no decurso de um exame de rotina e com um grau de sensibilidade tal que permita a detecção segura de violações dos limites máximos de resíduos legalmente autorizados. Deve descrever-se pormenorizadamente o método analítico proposto. O método deve ser validado e suficiente- mente robusto para que possa ser autorizado em condições normais de monitorização de rotina dos resíduos. Devem descrever-se as seguintes características: — especificidade, — exactidão, incluindo sensibilidade, — precisão, — limiar de detecção, — limiar de quantificação, — exequibilidade e aplicabilidade em condições laboratoriais normais, — susceptibilidade às interferências. A adequação do método analítico proposto deve ser avaliada à luz dos conhecimentos científicos e técnicos do momento em que o pedido for apresentado. L 311/42 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 Capítulo II Apresentação das informações e documentos Como em qualquer trabalho científico, o processo relativo aos testes de resíduos deve incluir: a) Uma introdução que defina o assunto, eventualmente acompanhada por quaisquer referências bibliográficas per- tinentes; b) A identificação pormenorizada do produto, nomeadamente: — a composição, — a pureza, — a identificação do lote, — a relação com o produto final, — a actividade específica e radiopureza das substâncias marcadas, — a posição na molécula dos átomos marcados; c) Um protocolo experimental pormenorizado, que fundamenta a eventual omissão de quaisquer dos testes supracita- dos e descreva os métodos, aparelhos e materiais utilizados, as espécies, raças ou variedades de animais e sua ori- gem, número e condições em que foram instalados e alimentados, referindo designadamente se estavam isentos de patogéneos específicos (SPF) ou tradicionais; d) Todos os resultados obtidos, independentemente de serem ou não favoráveis. Os dados originais devem ser descri- tos de modo suficientemente pormenorizado para que os resultados possam ser avaliados criticamente, independen- temente da interpretação dada pelo autor. A título de explicação, os resultados podem ser acompanhados de ilustra- ções; e) Uma análise estatística dos resultados, caso tal seja requerido pelo programa de testes, e a variância dos dados; f) A discussão objectiva dos resultados obtidos, seguida de propostas de limites máximos de resíduos das substâncias activas contidas no produto que especifiquem o marcador de resíduos e os tecidos-alvo em questão, bem como de propostas relativas aos períodos de espera necessários para assegurar a inexistência, nos géneros alimentícios prove- nientes de animais tratados, de resíduos susceptíveis de constituir um risco para o consumidor; g) Um relatório pericial final que apresente uma análise crítica pormenorizada da informação acima referida à luz dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido, bem como um resumo pormenorizado de todos os resultados dos testes de resíduos e referências bibliográficas precisas. PARTE 4 Testes pré-clínicos e clínicos Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado por força do n.o 3, alínea j), do artigo 12.o e do n.o 1 artigo 13.o devem ser apresentados em conformidade com o disposto na presente parte. Capítulo I Requisitos pré-clínicos Devem-se efectuar estudos pré-clínicos para a determinação da actividade farmacológica e tolerância do produto. A. FARMACOLOGIA A.1. Farmacodinâmica O estudo da farmacodinâmica deve envolver duas abordagens distintas. Em primeiro lugar, deve descrever-se o mecanismo de acção e os efeitos farmacológicos que estão na base da aplicação prática recomendada. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos (por exemplo, através do recurso a curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc.), e, sempre que possível, comparados com uma substância com actividade bem definida. Caso se reivindique a maior eficácia de uma substância activa, deve comprovar-se que essa diferença é estatisti- camente significativa. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/43 Em segundo lugar, o investigador deve apresentar a avaliação farmacológica global da substância activa, com especial incidência na possibilidade de reacções adversas. Devem investigar-se por via de regra as principais funções. O investigador deve indicar as consequências da via de administração, da formulação, etc., na actividade farmacológica global da substância activa. As investigações devem ser mais intensivas caso a dose recomendada se aproxime do limiar tóxico. A menos que constituam procedimentos normalizados, as técnicas experimentais devem ser especificadas por forma a que possam ser reproduzidas e o investigador deve comprovar a respectiva validade. Os resultados experimentais devem ser claramente apresentados e, no que respeita a determinados tipos de teste, deve indicar-se a respectiva significância estatística. Salvo argumentação convincente em contrário, dever-se-ão igualmente investigar quaisquer alterações quantitativas das respostas decorrentes da administração repetida da substância. As associações de medicamentos poder-se-ão justificar com base quer em motivos farmacológicos quer em indicações clínicas. No primeiro caso, os estudos farmacodinâmicos e/ou farmacocinéticos devem revelar as interacções susceptíveis de conduzir à utilidade clínica da própria associação. No segundo caso, se a fundamentação científica da associação medicamentosa assentar na experimentação clínica, a investigação deve apurar se os efeitos previsíveis da associação podem ser corroborados no animal e, no mínimo, dever-se-á investigar a importância das eventuais reacções adversas. Caso uma associação inclua uma substância activa nova, esta deve ter sido previamente estudada em profundidade. A.2. Farmacocinética A informação farmacocinética básica relativa a uma nova substância activa é geralmente útil no contexto clínico. Os objectivos farmacocinéticos podem subdividir-se em duas grandes áreas: i) Farmacocinética descritiva, que conduz à avaliação de parâmetros básicos, como a depuração corporal, o(s) volu- me(s) de distribuição, o tempo médio de permanência, etc.; ii) Utilização destes parâmetros na investigação das relações entre o regime de dose, a concentração plasmática e teci- dular e os efeitos farmacológicos, terapêuticos ou tóxicos. São geralmente necessários estudos farmacocinéticos na espécie em questão, a fim de que os medicamentos utilizados apresentem a máxima eficácia e segurança possíveis. Estes estudos são especialmente úteis no apoio ao clínico aquando do estabelecimento de regimes de dose (via e local de administração, dose, intervalo de dose, número de administrações, etc.) e da adopção de regimes de dose em função de determinadas variáveis populacionais (por exemplo, idade e doen- ça). Estes estudos poderão conduzir ao sacrifício de muito menos animais e geralmente proporcionam muito mais infor- mação do que os estudos clássicos de titulação de dose. No que respeita às novas associações de substâncias conhecidas investigadas em conformidade com o disposto na pre- sente directiva, não são obrigatórios estudos farmacocinéticos da associação fixa caso se possa comprovar que a admi- nistração dos ingredientes activos em combinação fixa não altera as respectivas propriedades farmacocinéticas. A.2.1. Biodisponibilidade/bioequivalência Proceder-se-á a estudos adequados de biodisponibilidade com vista a estabelecer a bioequivalência: — ao comparar um medicamento reformulado com um medicamento existente, — ao comparar métodos ou vias de administração novos com os já estabelecidos, — em todos os casos constantes do n.o 1 do artigo 13.o L 311/44 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 B. TOLERÂNCIA NA ESPÉCIE ANIMAL A QUE SE DESTINA O objectivo deste estudo, que se deve efectuar em todas as espécies animais a que o medicamento se destina, é proceder em todas essas espécies a ensaios de tolerância local e geral por forma a determinar uma dosagem tolerada suficiente- mente lata para que haja uma margem de segurança adequada, bem como os sintomas clínicos de intolerância para a ou as vias recomendadas, na medida em que o aumento da dose terapêutica e/ou da duração do tratamento o per- mitam. O relatório dos ensaios deve especificar o mais pormenorizadamente possível os efeitos farmacológicos e as reacções adversas previstas; estas últimas devem ser avaliados atendendo devidamente ao facto de os animais utilizados poderem ter um valor muito elevado. No mínimo, o medicamento deve ser administrado através da via de administração recomendada. C. RESISTÊNCIA No que respeita aos medicamentos utilizados na prevenção ou tratamento de doenças infecciosas e infestações parasitá- rias veterinárias são necessários dados relativos à ocorrência de organismos resistentes. Capítulo II Requisitos clínicos 1. Princípios gerais Os ensaios clínicos destinam-se a demonstrar ou substanciar o efeito do medicamento veterinário após a adminis- tração da dose recomendada, a especificar as suas indicações e contra-indicações consoante as espécies, idades, raças e sexos, as instruções para a sua utilização, quaisquer eventuais reacções adversas e a segurança e tolerância em condições normais de utilização. Salvo justificação em contrário, os ensaios clínicos devem envolver animais de controlo (ensaios clínicos controla- dos). O efeito obtido deve ser comparado com o do placebo, a ausência de tratamento e/ou o efeito de um medica- mento autorizado com valor terapêutico comprovado. Devem especificar-se todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis. Devem especificar-se os métodos de diagnóstico. Os resultados devem ser expressos em termos de critérios clínicos quantitativos ou convencionais. Devem utilizar-se métodos estatísticos adequados, os quais devem ser fundamenta- dos. No que respeita aos medicamentos veterinários sobretudo destinados a aumentar o rendimento, dever-se-á prestar particular atenção: — ao rendimento dos produtos animais, — à qualidade dos produtos animais (qualidades organolépticas, nutritivas, higiénicas e tecnológicas), — ao rendimento nutricional e ao crescimento do animal, — ao estado geral de saúde do animal. Os dados experimentais devem ser confirmados por dados obtidos em condições práticas de campo. Caso, no que respeita a indicações terapêuticas específicas, o requerente possa comprovar não poder fornecer dados completos sobre o efeito terapêutico em virtude de: a) As indicações a que se destina o medicamento em questão serem tão raras que não se possa esperar que o requerente apresente dados completos; b) No actual estado dos conhecimentos não ser possível fornecer dados completos, a autorização de introdução no mercado só pode ser concedida mediante as seguintes condições: a) O medicamento apenas pode ser fornecido mediante receita veterinária e pode, em determinados casos, ser administrado apenas sob controlo veterinário estrito; b) A inclusão de literatura e quaisquer outras informações devem chamar a atenção do clínico veterinário para o facto de, em determinados aspectos, as informações disponíveis quanto ao medicamento em questão serem ainda incompletas. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/45 2. Execução dos ensaios Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efectuados em conformidade com um protocolo de ensaio porme- norizado devidamente analisado e redigido antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio será objecto de controlo veterinário e inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio e durante todo o período de duração do ensaio. Requerer-se-ão procedimentos escritos sistemáticos e pré-estabelecidos nos domínios da organização, execução, recolha de dados, documentação e verificação de ensaios clínicos. Antes do início dos ensaios, deve obter-se e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Este deve ser designadamente informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que res- peita ao destino subsequente, ou à obtenção de géneros alimentícios, dos animais tratados. A documentação do ensaio deve incluir uma cópia desta notificação, assinada e datada pelo proprietário dos animais. A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos artigos 58.o, 59.o e 60.o relativamente à rotulagem dos medicamentos veterinários aplica-se por analogia à rotulagem de formulações utilizadas em ensaios clínicos veteri- nários. Além disso, a rotulagem deve conter sempre a menção «Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários», bem visível e indelével. Capítulo III Informações e documentos Como em qualquer trabalho científico, o processo relativo à eficácia deve incluir uma introdução que defina o assunto, eventualmente acompanhada por quaisquer referências bibliográficas pertinentes. Toda a documentação pré-clínica e clínica deve ser pormenorizada o suficiente para que permita uma avaliação objecti- va. Devem especificar-se todos os estudos e ensaios, independentemente de serem ou não favoráveis ao requerente. 1. Registos das observações pré-clínicas Sempre que possível, devem especificar-se os resultados de: a) Ensaios que comprovem acções farmacológicas; b) Ensaios que demonstrem os mecanismos fisiológicos em que assenta o efeito terapêutico; c) Ensaios que demonstrem os principais processos farmacocinéticos. Caso ocorram resultados inesperados durante a execução dos testes, estes devem ser especificados. Além disso, no que respeita aos estudos pré-clínicos, devem especificar-se todas as seguintes informações: a) Um resumo; b) Um protocolo experimental pormenorizado que descreva os métodos, aparelhos e materiais utilizados, ele- mentos como a espécie, idade, peso, sexo, número, raça e variedade dos animais, a identificação dos animais e a dose, via e calendário de administração; c) Se aplicável, a análise estatística dos resultados; d) Uma discussão objectiva dos resultados obtidos, que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento. Dever-se-á fundamentar a omissão parcial ou total destes dados. 2.1. Registos das observações clínicas Os investigadores devem apresentar todos os elementos em fichas individuais, no que respeita aos tratamentos individuais, e em fichas colectivas, no que se refere aos tratamentos colectivos. Os referidos elementos serão os seguintes: a) Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável; b) Local e data do tratamento; nome e morada do proprietário dos animais; L 311/46 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 c) Informações sobre o protocolo de ensaio, com a descrição dos métodos utilizados, incluindo os de aleatori- zação e de utilização de métodos cegos, elementos como a via de administração, o calendário de adminis- tração, a dose, a identificação dos animais, espécies, raças ou variedades de animais, a idade, peso, sexo e estado fisiológico; d) Método de criação e alimentação, que descreva a composição dos alimentos e a natureza e quantidade de quaisquer aditivos neles contidos; e) Caso clínico (tão pormenorizado quanto possível), ocorrência e evolução de quaisquer doenças intercorrentes; f) Diagnóstico e respectivos meios; g) Sintomas e gravidade da doença, se possível em termos de critérios convencionais; h) Identificação exacta da formulação utilizada no ensaio clínico; i) Posologia do medicamento, método, via e frequência de administração e eventuais precauções adoptadas no decurso da administração (duração da injecção, etc.); j) Duração do tratamento e do período de observação subsequente; k) Todas as informações relativas aos medicamentos (para além dos estudados) administrados durante o período de exame, quer antes do medicamento ensaiado quer após ele, e, neste, último caso, informações sobre as interacções observadas; l) Todos os resultados dos ensaios clínicos (incluindo os desfavoráveis ou negativos) com menção integral das observações clínicas e dos resultados dos testes objectivos de actividade (análises laboratoriais, testes fisiológi- cos) necessários à avaliação do pedido. As técnicas utilizadas devem ser especificadas; deve explicar-se a signi- ficância de quaisquer variações dos resultados (como a variância do método e a variância entre indivíduos ou dos efeitos da medicação); a demonstração dos efeitos farmacodinâmicos no animal não bastará por si só para justificar conclusões quanto aos efeitos terapêuticos; m) Todas as informações relativas a quaisquer efeitos imprevistos observados, independentemente de serem ou não lesivos, e das medidas adoptadas em consequência; se possível, investigar-se-á a relação causa-efeito; n) Efeitos no rendimento dos animais (por exemplo, postura de ovos, produção de leite e função reprodutora); o) Efeitos na qualidade dos géneros alimentícios provenientes de animais tratados, designadamente no que res- peita aos medicamentos destinados a aumentar o rendimento; p) Uma conclusão sobre cada caso específico ou, caso se trate de um tratamento colectivo, sobre cada caso colectivo. Deve justificar-se a omissão de quaisquer dos pontos a) a p). O titular da autorização de introdução do medicamento veterinário no mercado adoptará todas as medidas neces- sárias para garantir que os documentos originais em que assentam os dados fornecidos sejam conservados durante pelo menos cinco anos após o fim da autorização do medicamento. 2.2. Resumo e conclusões das observações clínicas Para ensaio clínico, dever-se-á elaborar uma sinopse das observações clínicas que resuma os ensaios e os respecti- vos resultados e especifique designadamente: a) O número de controlos e de animais tratados individual ou colectivamente, discriminados em termos de espé- cies, raças ou variedades, idade e sexo; b) O número de animais retirados prematuramente dos ensaios e os respectivos motivos; c) No que respeita aos animais de controlo, uma indicação sobre se: — não receberam tratamento, — receberam um placebo, — receberam outro medicamento autorizado com efeitos conhecidos, — receberam o princípio activo objecto de investigação numa outra formulação ou através de uma via dife- rente; 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/47 d) A frequência das reacções adversas observadas; e) Observações sobre as consequências em termos de rendimento (por exemplo, postura de ovos, produção de leite, função reprodutora e qualidade alimentar); f) Informações sobre os animais submetidos ao ensaio que possam estar sujeitos a um risco acrescido em vir- tude da idade, do modo como foram criados ou alimentados e do objectivo a que se destinam ou sobre ani- mais cujas condições fisiológicas ou patológicas mereçam especial atenção; g) Uma avaliação estatística dos resultados, caso o programa de testes o requeira. Por último, o investigador deve formular conclusões de carácter geral com base nos dados experimentais e emitir parecer sobre a inocuidade do medicamento nas condições de utilização propostas em condições normais de utili- zação e os seus efeitos terapêuticos e apontar quaisquer informações úteis quanto às indicações e contra-indica- ções, posologia, duração média de tratamento e eventuais interacções observadas com outros medicamentos ou aditivos alimentares, bem como precauções especiais eventualmente adoptadas no decurso do tratamento ou sinto- mas clínicos de hiperdosagem. No que respeita às associações fixas de medicamentos, o investigador deve igualmente formular conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento e compará-las com a administração isolada das substâncias activas em questão. 3. Relatório final do perito O relatório final do perito deve apresentar uma análise crítica pormenorizada de toda a documentação pré-clínica e clínica à luz dos conhecimentos científicos do momento em que o pedido é apresentado, bem como um resumo pormenorizado dos resultados apresentados dos testes e ensaios e referências bibliográficas precisas. TÍTULO II Requisitos aplicáveis aos medicamentos imunológicos veterinários Sem prejuízo do disposto na legislação comunitária sobre o controlo e erradicação das doenças nos animais, são aplicá- veis aos medicamentos imunológicos veterinários os seguintes requisitos. PARTE 5 Resumo do processo A. DADOS ADMINISTRATIVOS O medicamento imunológico veterinário objecto de pedido deve ser identificado através da respectiva denominação e da designação da(s) substância(s) activa(s), bem como da forma farmacêutica, modo e via de administração e descrição da apresentação final para venda do produto. Deve indicar-se o nome e morada do requerente, bem como o do fabricante e instalações envolvidas nas várias fases de fabrico [incluindo o fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substância(s) activa(s)] e, se aplicável, o nome e morada do importador. O requerente deve indicar o número e títulos dos volumes de documentação de apoio ao pedido e, caso aplicável, quais as amostras fornecidas. Deve ser anexada aos dados administrativos uma cópia do documento comprovativo de que o fabricante está autorizado a fabricar os medicamentos imunológicos veterinários, tal como disposto no artigo 44.o (com uma descrição sucinta da instalação de produção e a notificação do principal pessoal e suas qualificações). Deve ser igualmente especificada a lista dos organismos utilizados na instalação de produção. O requerente deve apresentar uma lista dos países em que foi concedida a autorização, cópias de todos os resumos das características do produto, em conformidade com o artigo 14.o e na forma em que foram aprovados pelos Estados- -Membros, e uma lista dos países em que foi apresentado um pedido. B. RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO O requerente deve propor um resumo das características do produto em conformidade com o artigo 14.o Além disso, o requerente deve fornecer amostras ou cópias do medicamento imunológico veterinário na forma em que é vendido, bem como a literatura, caso esta seja requerida. L 311/48 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 C. RELATÓRIOS DOS PERITOS Em conformidade com os n.os 2 e 3 do artigo 15.o, devem ser apresentados relatórios de peritos relativos a todos os aspectos da documentação. Os relatórios de peritos envolvem uma avaliação crítica dos vários testes e/ou ensaios efectuados em conformidade com a presente directiva e realçam os dados pertinentes para a avaliação. O perito deve emitir um parecer sobre se há garan- tias suficientes quanto à qualidade, segurança e eficácia do medicamento em questão. Não bastará um resumo factual. Todos os dados importantes devem ser resumidos num apêndice ao relatório do perito, tanto quanto possível sob a forma de quadros ou gráficos. Do relatório do perito e dos resumos devem constar referências à informação contida na documentação de base. Os relatórios dos peritos devem ser elaborados por pessoas adequadamente qualificadas e experientes. Devem ser assina- dos e datados pelo perito e conter em anexo uma descrição sucinta das habilitações, formação e experiência profissional do mesmo. Devem ser declaradas relações profissionais entre o perito e o requerente. PARTE 6 Testes analíticos (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos) dos medicamentos imunológicos veterinários Todos os procedimentos analíticos devem corresponder aos progressos científicos do momento e ter sido objecto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. Todo(s) o(s) procedimento(s) analítico(s) deve(m) ser descrito(s) com o pormenor necessário para que sejam reprodutí- veis em testes de controlo efectuados a pedido da autoridade competente; quaisquer instrumentos ou equipamentos sus- ceptíveis de ser utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrição ser acompanhada por diagramas. As fórmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessário, ser acompanhadas do respectivo método de fabrico. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro, a referida descrição poderá ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão. A. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DOS COMPONENTES Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, por força do disposto no n.o 3, alínea c), do artigo 12.o, deverão ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. 1. Composição qualitativa Entende-se por «composição qualitativa», no que respeita aos componentes do medicamento imunológico veteriná- rio, a designação ou descrição de: — substância(s) activa(s), — componentes dos adjuvantes, — componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os con- servantes, estabilizantes, emulsionantes, corantes, correctivos do paladar, aromatizantes, marcadores, etc. — componentes da forma farmacêutica administrada aos animais. Estas informações devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao recipiente e, caso aplicável, ao respectivo modo de fecho, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medica- mento imunológico veterinário irá ser utilizado ou administrado e que serão fornecidos junto com o medicamen- to. 2. Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos imunológicos veterinários, sem prejuízo da aplicação de outras disposições do n.o 3, alínea c), do artigo 12.o: — no que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante da respectiva monografia, que será obrigatória para todas estas substâncias, com indicação da farmacopeia em questão, 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/49 — no que respeita a outras substâncias, a denominação comum internacional recomendada pela Organização Mundial de Saúde, que pode ser acompanhada por uma outra denominação comum, ou, caso não exista, pela denominação científica exacta; as substâncias que não disponham de denominação internacional comum nem de denominação científica exacta devem ser descritas através de uma menção da origem ou do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos pertinentes, — no que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pela Directiva 78/25/CEE. 3. Composição quantitativa Por forma a especificar a «composição quantitativa» das substâncias activas dos medicamentos imunológicos veteri- nários, importa sempre que possível especificar o número de organismos, o teor específico de proteínas, a massa, o número de unidades internacionais (UI) ou de unidades de actividade biológica por unidade de dose ou por uni- dade de volume, e, no que respeita ao adjuvante ou aos constituintes dos excipientes, a massa e volume de cada um, tomando em devida consideração os elementos constantes da secção B seguinte. Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de actividade biológica. As unidades de actividade biológica relativamente às quais não haja dados publicados devem ser expressas por forma a que exprimam inequivocamente a actividade dos ingredientes, por exemplo, através da referência ao efeito imunológico em que assenta o método de determinação da dose. 4. Desenvolvimento do medicamento A escolha da composição, dos componentes e dos recipientes deve ser justificada e apoiada por dados científicos no domínio do desenvolvimento de medicamentos. Deve ser indicada e justificada a hiperdosagem no fabrico. Deve comprovar-se a eficácia de quaisquer sistemas de conservação. B. DESCRIÇÃO DO MODO DE FABRICO DO PRODUTO ACABADO A descrição do modo de fabrico que acompanha o pedido de autorização de introdução no mercado, por força do ponto 4 do segundo parágrafo do n.o 3, alínea d), do artigo 12.o, deve ser redigida por forma a que constitua uma des- crição adequada da natureza das operações efectuadas. Para este efeito, a descrição deve incluir, no mínimo: — a menção das diversas fases de fabrico (incluindo os processos de purificação), por forma a que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de reacções adversas nos produtos acabados, como a contaminação microbiológica, — no caso de fabrico contínuo, todas as informações sobre as precauções a adoptar para garantir a homogeneidade e consistência de cada lote do produto acabado, — as substâncias que não possam ser recuperadas no decurso do fabrico, — informações sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substâncias utilizadas, — a indicação da fase de fabrico em que se procede à colheita de amostras para testes de controlo durante o fabrico. C. PRODUÇÃO E CONTROLO DAS MATÉRIAS-PRIMAS Para efeitos da presente secção, entende-se por «matérias-primas» o conjunto de componentes utilizados na produção do medicamento imunológico veterinário. Os meios de cultura usados para a produção da substância activa são consi- derados apenas uma matéria-prima. Caso se trate de: — uma substância activa não descrita na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-Membros ou de — uma substância activa descrita na Farmacopeia Europeia ou na farmacopeia de um dos Estados-Membros obtida atra- vés de um método susceptível de conduzir a impurezas que não constem da monografia da farmacopeia e relativa- mente as quais a monografia se revele inadequada para o controlo adequado da sua qualidade, L 311/50 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 e não fabricada pelo requerente, este poderá tomar medidas no sentido de a descrição pormenorizada do processo de fabrico, do controlo de qualidade durante o fabrico e do processo de validação serem enviados directamente às autorida- des competentes pelo fabricante do mesmo. Neste caso, o fabricante deve porém fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este se responsabilize pelo medicamento. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especi- ficações sem primeiro informar o requerente. Devem ser fornecidos às autoridades competentes documentos e elemen- tos justificativos do pedido com vista a uma tal alteração. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alíneas i) e j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem abranger os resultados dos testes relativos ao controlo de qualidade de todos os componentes utilizados e ser apresentados em conformidade com as disposições que se seguem. 1. Matérias-primas constantes das farmacopeias As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias que dela constem. No que se refere às restantes substâncias, cada Estado-Membro pode requerer a observância da respectiva farma- copeia no que respeita aos produtos fabricados no seu próprio território. Considera-se satisfatório o n.o 3, alínea i), do artigo 12.o caso os componentes preencham os requisitos da Farma- copeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Em tal caso, a descrição dos métodos analíticos pode ser substituída por uma referência pormenorizada à farmacopeia em questão. Caso a substância não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia nacional em questão, poderá ser permitida a referência a farmacopeias de países terceiros; nesse caso, deve apresentar-se a referida monografia, acompanhada se necessário de uma tradução pela qual o fabricante será responsável. As matérias corantes devem observar sempre os requisitos da Directiva 78/25/CEE. Os testes de rotina a efectuar em cada lote de matérias-primas devem ser os especificados no pedido de autori- zação de introdução no mercado. Caso se utilizem testes que não constem da farmacopeia, deve comprovar-se que as matérias-primas observam os critérios de qualidade da mesma. Caso a especificação ou outras disposições constantes de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmaco- peia nacional de um Estado-Membro não permitam garantir a qualidade da substância, as autoridades competen- tes poderão solicitar especificações mais adequadas ao requerente da autorização de introdução do medicamento no mercado. As autoridades competentes devem informar desse facto as autoridades responsáveis pela farmacopeia em questão. O requerente da autorização de introdução do medicamento no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis pela referida farmacopeia elementos relativos à insuficiência alegada, bem como as especificações adicionais utilizadas. Caso a matéria-prima não se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Esta- dos-Membros, poderá ser aceite a observância da monografia constante da farmacopeia de um país terceiro; nesse caso, o requerente deve apresentar uma copia da monografia e, se necessário, a validação dos métodos de ensaio constantes da mesma, bem como, se adequado, as respectivas traduções. No que respeita às substâncias activas, dever-se-á comprovar a adequação da monografia ao controlo da respectiva qualidade. 2. Matérias-primas que não constam de qualquer farmacopeia 2.1. Matérias-primas de origem biológica A descrição deve assumir a forma de monografia. Sempre que possível, a produção de vacinas deve assentar num sistema de lote inicial e em bancos de células bem estabelecidos. No que respeita à produção de medicamentos imunológicos veterinários que envolvam soros, dever-se-á indicar a origem, estado de saúde e estado imunológico dos animais de que provêm; utilizar-se-ão con- juntos bem definidos de matérias-primas. Deve descrever-se e documentar a origem e evolução das matérias-primas. No que respeita às matérias-primas geneticamente modificadas, esta informação deve abranger determinados elementos, como a descrição das células ou estirpes de origem, a elaboração do vector de expressão (nome, origem, função do replição, facilitador do pro- motor e outros elementos de regulação), o controlo da sequência de ADN ou ARN efectivamente inserida, as sequências oligonucleotídicas do vector plasmídeo presente nas células, o plasmídeo utilizado na co-transfecção, os genes acrescentados ou suprimidos, as propriedades biológicas da estrutura final e os genes expressos, o seu número de cópias e estabilidade genética. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/51 Devem testar-se as matérias-primas, incluindo os bancos de células e o soro não tratado para a produção de anti- -soros, por forma a determinar a sua identidade e a presença de agentes adventícios. Devem ser apresentadas informações sobre todas as substâncias de origem biológica utilizadas em qualquer fase do processo de fabrico. A informação deve incluir: — descrição detalhada da origem das matérias-primas, — informações sobre o eventual processamento, purificação e inactivação utilizados, incluindo dados sobre a validação destes processos e dos controlos durante o fabrico, — informações sobre os eventuais testes de contaminação efectuados em cada lote da substância. Caso se detecte ou suspeite a presença de agentes adventícios, o material em questão deve ser rejeitado ou apenas utilizado em circunstâncias excepcionais caso o tratamento ulterior do produto assegure a sua eliminação e/ou inactivação; dever-se-á comprovar a eliminação e/ou inactivação dos referidos agentes adventícios. Caso se utilizem bancos de células, dever-se-á demonstrar que as características celulares permanecem inalteradas até ao nível de passagem mais elevado utilizado na produção. No que respeita às vacinas vivas atenuadas, dever-se-á comprovar a estabilidade das características de atenuação da matéria-prima. Se requerido, fornecer-se-ão amostras das matérias-primas ou reagentes biológicos utilizados nos procedimentos de ensaio, a fim de que as autoridades competentes possam diligenciar no sentido de que se efectuem testes de verificação. 2.2. Matérias-primas de origem não biológica A descrição deve assumir a forma de monografia e abranger os seguintes pontos: — a denominação da matéria-prima, em conformidade com o ponto 2 da secção A e eventuais sinónimos comerciais ou científicos, — a descrição da matéria-prima, em forma análoga à utilizada no elemento descritivo da Farmacopeia Europeia, — a função das matérias-primas, — métodos de identificação, — a pureza será descrita em termos do somatório global de impurezas previsíveis, especialmente as que possam ter efeitos nocivos e, se necessário, as que, dada a associação de substâncias a que o pedido se refere, podem afectar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analíticos. Deve ser apresen- tada uma breve descrição dos testes efectuados para comprovar a pureza de cada lote de matérias-primas, — devem especificar-se quaisquer precauções especiais eventualmente necessárias à conservação das matérias- -primas, bem como, se necessário, o prazo de validade. D. MEDIDAS ESPECÍFICAS RELATIVAS À PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO DE ENCEFALOPATIAS ESPONGIFOR- MES ANIMAIS O requerente deve comprovar que o medicamento veterinário é fabricado em conformidade com a orientação relativa à minimização do risco de transmissão dos agentes das encefalopatias espongiformes veterinárias através dos medicamen- tos veterinários e com as suas actualizações, publicadas pela Comissão Europeia no volume 7 das Regras que regem os produtos farmacêuticos na Comunidade Europeia. E. TESTES DE CONTROLO NO DECURSO DA PRODUÇÃO 1. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização, por força do n.o 3, alíneas i) e j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem incluir informações relativas aos testes de controlo que podem ser efectuados no produto intermédio do processo de fabrico, afim de assegurar a uniformidade do processo de fabrico e do pro- duto acabado. L 311/52 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 2. No que respeita às vacinas que envolvam inactivação ou a extracção de toxinas, estes processos devem ser testa- dos imediatamente após a sua execução em todos os ciclos de produção. F. TESTES DE CONTROLO DO PRODUTO ACABADO Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alíneas i) e j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem incluir informações relativas aos testes de controlo do produto aca- bado. Caso existam monografias adequadas e se recorra a procedimentos de ensaio e limites não referidos nas monogra- fias da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um Estado-Membro, deve compro- var-se que o produto acabado, caso fosse testado em conformidade com as referidas monografias, satisfaria os requisitos de qualidade da farmacopeia em questão para a forma farmacêutica em questão. O pedido de autorização de introdução no mercado deve especificar os testes efectuados em amostras representativas de cada lote de produto acabado. Deve indicar-se a frequência dos testes não efectuados em cada lote. Devem referir-se os limites para a aprovação. 1. Características gerais do produto acabado Os testes do produto acabado devem incluir sempre alguns dos testes das características gerais de um produto, mesmo que se tenham efectuado no decurso do processo de fabrico. Estes testes, caso aplicável, abrangem a verificação das massas médias e dos desvios máximos, testes mecânicos, físicos, químicos e microbiológicos e características físicas, como a densidade, pH, índice de refracção, etc. Em cada caso específico, o requerente deve indicar, para cada uma destas características, normas e limites de tolerân- cia adequados. 2. Identificação e doseamento da(s) substância(s) activa(s) Relativamente a cada teste, devem descrever-se de modo suficientemente pormenorizado as técnicas de análise do produto acabado, por forma a que possam ser prontamente reproduzidas. O doseamento da actividade biológica das substâncias activas deve efectuar-se quer numa amostra representativa do lote de produção quer num certo número de unidades de dosagem analisadas individualmente. Se necessário, efectuar-se-á igualmente um teste específico de identificação. Em determinados casos excepcionais, em que o doseamento de substâncias activas muito numerosas ou presentes em quantidades muito diminutas requeira a investigação complexa e difícil de cada lote de produção, poder-se-á omitir o ensaio de uma ou mais substâncias activas no produto acabado, sob condição expressa de os referidos ensaios se efectuarem em fases intermédias o mais tardias possível do processo de produção. Esta facilidade não se poderá aplicar à caracterização das substâncias em questão. Esta técnica simplificada será complementada por um método de avaliação quantitativa que permita que a autoridade competente verifique que o medicamento imunológico veterinário se encontra em conformidade com a respectiva fórmula após a sua introdução no merca- do. 3. Identificação e doseamento de adjuvantes Caso existam procedimentos de ensaio, dever-se-á verificar no produto acabado a quantidade e natureza do adju- vante e seus componentes. 4. Identificação e doseamento dos componentes do excipiente Se necessário, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mínimo a testes de identificação. O método analítico proposto para a identificação de matérias corantes deve permitir a verificação de que estas constam da lista do anexo da Directiva 78/25/CEE. Devem ser obrigatoriamente testados os limites máximo e mínimo dos agentes conservantes; será obrigatório tes- tar o limite máximo de qualquer outro componente do excipiente susceptível de conduzir a reacções adversas. 5. Testes de segurança Para além dos resultados apresentados em conformidade com a parte 7 do presente anexo, devem ser apresenta- das informações sobre os testes de segurança. Estes testes devem constituir preferencialmente estudos de hiperdo- sagem executados em pelo menos uma das espécies mais sensíveis em questão e utilizar pelo menos a via de administração recomendada que represente o maior risco. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/53 6. Esterilidade e teste de pureza Efectuar-se-ão testes adequados para a demonstração da ausência de contaminação por agentes adventícios, con- soante a natureza do medicamento imunológico veterinário, o método e as condições de fabrico. 7. Inactivação Se aplicável, efectuar-se-á um teste de verificação de inactivação no produto presente no contentor final. 8. Humidade residual Testar-se-á a humidade residual em cada lote de produto liofilizado. 9. Consistência entre os lotes Por forma a garantir a reprodutibilidade da eficácia do produto nos vários lotes e a demonstrar a conformidade com as especificações, efectuar-se-ão em cada agregado final ou lote de produto acabado testes de potência basea- dos em métodos in vitro ou in vivo, que incluam materiais de referência adequados, caso se encontrem disponíveis; em circunstâncias excepcionais, os testes de potência podem efectuar-se numa fase intermédia e o mais tardia possível do processo de produção. G. TESTES DE ESTABILIDADE Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alíneas f) e i), do artigo 12.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade. Estes testes devem ser sempre em tempo real; efectuar-se-ão num número suficiente de lotes produzidos em conformidade com o processo de produção descrito e em produto(s) conservado(s) no(s) contentor(es) final (finais); os testes incluirão testes biológicos e físico-químicos. As conclusões devem incluir os resultados das análises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condições de conservação recomendadas. No que respeita aos produtos administrados nos alimentos para animais, deve igualmente especificar-se o prazo de vali- dade do produto para as várias fases de mistura, caso esta se efectue em conformidade com as instruções recomenda- das. Caso um produto acabado deva ser reconstituído antes da administração, deve especificar-se o prazo de validade pro- posto para o produto reconstituído tal como recomendado. Devem ser apresentados dados que fundamentem o prazo de validade proposto. PARTE 7 Testes de segurança A. INTRODUÇÃO 1. Os testes de segurança devem pôr em evidência os riscos potenciais do medicamento imunológico veterinário susceptíveis de ocorrer nas condições de utilização propostas para os animais; os riscos devem ser confrontados com as vantagens potenciais do medicamento. Caso os medicamentos imunológicos veterinários envolvam organismos vivos, especialmente os susceptíveis de serem transmitidos por animais vacinados, dever-se-á avaliar o risco potencial para animais não vacinados poten- cialmente expostos, quer os da mesma quer os de outras espécies. 2. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado, por força do n.o 3, alí- nea j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos da secção B seguinte. 3. Os Estados-Membros devem assegurar que os testes laboratoriais se efectuem em conformidade com os princípios de boa prática laboratorial estabelecidos nas Directivas 87/18/CEE e 88/320/CEE. L 311/54 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 B. REQUISITOS DE CARÁCTER GERAL 1. Os testes de segurança devem ser efectuados na espécie em questão. 2. A dose a utilizar deve ser a quantidade de produto recomendado com a máxima concentração ou potência pre- vista no pedido. 3. As amostras utilizadas nos testes de segurança devem ser recolhidas de um ou mais lotes produzidos em confor- midade com o processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. C. TESTES LABORATORIAIS 1. Segurança da administração de uma dose O medicamento imunológico veterinário deve ser administrado na dose e através de todas as vias de adminis- tração recomendadas a animais de todas as espécies e categorias a que se destina, incluindo os com a idade mínima para a administração. Os animais devem ser observados e analisados no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Se adequado, estes estudos devem abranger exames necrópsicos macroscópicos e microscópi- cos pormenorizados do local de injecção. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios objectivos, como medi- ções da temperatura rectal e do rendimento. Os animais devem ser observados e analisados até que não sejam previsíveis reacções. Em qualquer caso, o período de observação e exame nunca será inferior a 14 dias após a administração. 2. Segurança da administração única de uma hiperdosagem Será administrada uma hiperdosagem do medicamento imunológico veterinário aos animais das categorias mais sensíveis da espécie em questão, através de cada uma das vias de administração recomendadas. Os animais devem ser observados e examinados no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Poder-se-ão registar dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da temperatura rectal e do rendimento. Os animais devem ser observados e examinados durante um mínimo de 14 dias após a administração. 3. Segurança da administração repetida de uma dose A administração repetida de uma dose pode ser necessária para revelar quaisquer reacções adversas induzidas pela referida administração. Estes testes efectuar-se-ão nas categorias mais sensíveis da espécie em questão, através da via de administração recomendada. Os animais devem ser observados e examinados durante no mínimo 14 dias após a última administração no que respeita a sinais de reacções sistémicas e locais. Registar-se-ão dados relativos a outros critérios objectivos, como medições da temperatura rectal e do rendimento. 4. Exame da função reprodutora Ponderar-se-á o exame da função reprodutora caso haja dados sugestivos de que os materiais de base de que o produto provém possam constituir um factor de risco potencial. A função reprodutora dos machos e das fêmeas grávidas e não grávidas será investigada através do recurso à dose e a cada uma das vias de administração reco- mendadas. Além disso, investigar-se-ão os efeitos nocivos na descendência, bem como os efeitos teratogénicos e abortivos. Estes estudos poderão ser parte integrante dos estudos de segurança descritos no ponto 1 anterior. 5. Exame de funções imunológicas Caso o medicamento imunológico veterinário possa afectar a resposta imunológica do animal vacinado ou da sua descendência, dever-se-ão efectuar testes adequados das funções imunológicas. 6. Requisitos especiais aplicáveis às vacinas vivas 6.1. Disseminação da estirpe utilizada na vacina Deve investigar-se a transmissão dos animais vacinados para os não vacinados da estirpe utilizada na vacina, atra- vés do recurso à via de administração recomendada mais susceptível de a ela conduzir. Além disso, pode ser necessário investigar a transmissão para outras espécies potencialmente muito sensíveis à estirpe da vacina viva. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/55 6.2. Disseminação no animal vacinado Deve testar-se a presença do organismo nas fezes, urinas, leite, ovos e secreções orais, nasais ou outras. Além dis- so, poder-se-ão requerer estudos sobre a disseminação no corpo da estirpe utilizada na vacina, com especial desta- que para os locais electivos de replicação do organismo. Dever-se-ão efectuar estes estudos no que respeita às vacinas vivas contra zoonoses bem estabelecidas de animais utilizados na alimentação. Se necessário, poder-se-á proceder à propagação in vitro do organismo entre passagens in vivo. As passagens efectuar-se-ão através da via de administração que mais provavelmente conduza à reversão da virulência. 6.3. Reaquisição de virulência nas vacinas atenuadas A reaquisição de virulência deve ser investigada em materiais provenientes do nível de passagem menos atenuado entre o material de base e o produto acabado. A primeira vacinação deve envolver a via de administração reco- mendada que mais provavelmente conduza à reaquisição de virulência. Efectuar-se-ão pelo menos cinco passagens em série em animais das espécies-alvo. Caso tal não seja possível em virtude de o organismo se não replicar de modo adequado, efectuar-se-ão nas espécies-alvo tantas passagens quanto possível. Se necessário, poder-se-á pro- ceder à propagação do organismo in vitro entre as passagens in vivo. As passagens efectuar-se-ão através da via de administração que mais provavelmente conduza à reaquisição de virulência. 6.4. Propriedades biológicas da estirpe utilizada na vacina Poderão ser necessários mais testes, por forma a determinar tão precisamente quanto possível as propriedades biológicas intrínsecas da estirpe utilizada na vacina (por exemplo, neurotropismo). 6.5. Recombinação ou rearranjo genómico das estirpes Deve ser analisada a probabilidade de recombinação ou rearranjo genómico com as estirpes de campo ou outras. 7. Estudos de resíduos No que respeita aos medicamentos imunológicos veterinários, será geralmente desnecessário proceder a estudos de resíduos. Todavia, caso o fabrico dos medicamentos imunológicos veterinários envolva a utilização de adjuvan- tes e/ou conservantes, dever-se-á atender à possível persistência de resíduos nos géneros alimentícios. Se necessá- rio, investigar-se-ão os efeitos dos referidos resíduos. Além disso, no que respeita às vacinas vivas contra zo- onoses, para além dos estudos constantes do ponto 6.2 anterior, poderá ser necessário proceder à determinação de resíduos no local de injecção. Deverá ser elaborada uma proposta de período de espera, cuja adequação deve ser exposta com base nos estudos de resíduos eventualmente efectuados. 8. Interacções Dever-se-ão especificar quaisquer interacções conhecidas com outros produtos. D. ESTUDOS DE CAMPO Salvo justificação em contrário, os resultados dos estudos laboratoriais devem ser complementados por dados compro- vativos provenientes de estudos de campo. E. ECOTOXICIDADE O estudo de toxicidade dos medicamentos imunológicos veterinários destina-se a avaliar os potenciais efeitos lesivos para o ambiente resultantes da utilização do produto e a identificar quaisquer medidas preventivas eventualmente neces- sárias para diminuir os referidos riscos. A avaliação da ecotoxicidade será compulsiva para todos os pedidos de autorização de introdução no mercado de medi- camentos imunológicos veterinários, excepto os apresentados em conformidade com o n.o 3, alínea j), do artigo 12.o e com o n.o 1 do artigo 13.o Esta avaliação deve geralmente envolver duas fases. A primeira fase de avaliação deve-se efectuar sempre. O investigador avaliará o possível grau de penetração do produto e das suas substâncias activas ou metabolitos relevantes no ambiente, tomando em consideração: — a espécie a que se destina e o tipo de utilização proposta (por exemplo, medicação em massa e medicação de um só animal), L 311/56 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 — o método de administração, nomeadamente o provável grau de penetração directa do medicamento no sistema ambiental, — a possível excreção do produto e das suas substâncias activas e metabolitos relevantes para o ambiente pelos ani- mais tratados; a sua persistência em tais excreções, — a eliminação do produto não utilizado ou dos seus resíduos. Caso as conclusões da primeira fase sugiram a possível penetração do produto no ambiente, o requerente deve passar à segunda fase e avaliar a possível ecotoxicidade do produto. Para este efeito, deverá ponderar o grau e duração da pene- tração do produto no ambiente e a informação relativa às propriedades físico-químicas, farmacológicas e/ou toxicológi- cas do composto determinadas aquando da execução dos restantes testes e ensaios requeridos pela presente directiva. Se necessário, efectuar-se-ão investigações adicionais sobre o impacto do produto (solo, água, ar, sistemas aquáticos e orga- nismos não alvo). As referidas investigações incidirão no medicamento imunológico veterinário e/ou nas substâncias activas e/ou nos metabolitos excretados e efectuar-se-ão em conformidade com os protocolos constantes do anexo V da Directiva 67/548/CEE ou, caso uma determinada finalidade não esteja adequadamente coberta por estes, a investigação processar- -se-á conforme outros protocolos internacionalmente reconhecidos. O número e tipos de testes e os critérios para a sua avaliação irão depender dos conhecimentos científicos no momento da apresentação do pedido. PARTE 8 Ensaios de eficácia A. INTRODUÇÃO 1. O objectivo dos ensaios descritos na presente parte é demonstrar ou confirmar a eficácia do medicamento imuno- lógico veterinário. Todas as afirmações do requerente respeitantes às propriedades, efeitos e utilização do medica- mento devem ser integralmente fundamentadas através dos resultados de ensaios específicos incluídos no pedido de autorização de introdução no mercado. 2. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorização de introdução no mercado por força n.o 3, alínea j), do artigo 12.o e com o n.o 1 do artigo 13.o devem ser apresentados em conformidade com as disposições que se seguem. 3. Todos os ensaios clínicos veterinários devem ser efectuados em conformidade com um protocolo de ensaio por- menorizado devidamente analisado e redigido antes do início do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio será objecto de controlo veterinário e inteiramente analisado aquando da elaboração do protocolo de ensaio, e durante todo o período de duração do ensaio. Requerer-se-ão procedimentos escritos sistemáticos e pré-estabelecidos nos domínios da organização, execução, recolha de dados, documentação e verificação de ensaios clínicos. 4. Antes do início dos ensaios, deve obter-se e documentar o consentimento informado do proprietário dos animais. Este deve ser designadamente informado por escrito sobre as consequências da participação no ensaio no que res- peita ao destino subsequente, ou à obtenção de géneros alimentícios, dos animais tratados. A documentação do ensaio deve incluir uma cópia desta notificação, assinada e datada pelo proprietário dos animais. 5. A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos artigos 58.o, 59.o e 60.o aplica-se por analogia à rotula- gem de formulações utilizadas em ensaios clínicos veterinários. Além disso, a rotulagem deve conter sempre a menção «Destinado apenas a ensaios clínicos veterinários», bem visível e indelével. B. REQUISITOS DE CARÁCTER GERAL 1. A escolha das estirpes utilizadas na vacina deve ser fundamentada com base em dados epizoológicos. 2. Os ensaios de eficácia efectuados em laboratório devem ser ensaios controlados que envolvam animais de controlo não tratados. Em geral, estes ensaios devem ser confirmados por ensaios de campo que envolvam animais de controlo não trata- dos. Todos os ensaios devem ser descritos de modo suficientemente pormenorizado para que sejam reprodutíveis em ensaios de controlo efectuados a pedido das autoridades competentes. O investigador deve demonstrar a validade de todas as técnicas utilizadas. Todos os resultados devem ser apresentados o mais pormenorizadamente possível. Devem ser especificados todos os resultados obtidos, favoráveis ou desfavoráveis. 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/57 3. Deve demonstrar-se a eficácia do medicamento imunológico veterinário em cada categoria de cada espécie a que a vacinação se destine no que respeita a cada via de administração recomendada com a posologia proposta. Dever- -se-á avaliar adequadamente a influência de anticorpos adquiridos passivamente ou através da mãe na eficácia da vacina. Quaisquer afirmações relativas ao início e duração da protecção devem ser apoiadas por dados gerados em ensaios. 4. Deve demonstrar-se a eficácia de todos os componentes de medicamentos imunológicos veterinários multivalentes ou combinados. Caso se recomende a administração combinada ou simultânea do medicamento com outro medi- camento veterinário, deve demonstrar-se a compatibilidade entre ambos. 5. Sempre que um produto se integre num esquema de vacinação recomendado pelo requerente, dever-se-á compro- var o efeito de iniciação ou potenciação ou o contributo do produto para a eficácia do esquema global. 6. A dose a utilizar será a quantidade de produto recomendada para utilização com a titulação ou potência mínima a que o pedido se refere. 7. As amostras utilizadas nos ensaios de eficácia provirão de um ou mais lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito no pedido de autorização de introdução no mercado. 8. No que respeita aos medicamentos imunológicos veterinários utilizados para fins diagnósticos, o requerente deve especificar o modo como são interpretadas as reacções ao produto. C. ENSAIOS LABORATORIAIS 1. Em princípio, a demonstração da eficácia deve envolver um teste de provocação em condições laboratoriais bem controladas através da administração do medicamento imunológico veterinário ao animal a que se destina; as con- dições em que o teste de provocação decorrerá devem ser tanto quanto possível idênticas às condições naturais de infecção, por exemplo no que respeita à quantidade de organismos utilizados e à via de administração utilizada no teste. 2. Se possível, deve especificar-se e documentar o mecanismo imunológico (celular/humoral, classes locais/gerais de imunoglobulinas) desencadeado pela administração do medicamento imunológico veterinário aos animais a que se destina através da via de administração recomendada. D. ENSAIOS DE CAMPO 1. Salvo justificação em contrário, os ensaios laboratoriais devem ser complementados por dados provenientes de ensaios de campo. 2. Caso os ensaios laboratoriais não comprovem eficácia, poder-se-ão eventualmente considerar aceitáveis apenas resultados de campo. PARTE 9 Elementos e documentos relativos aos testes de segurança e aos ensaios de eficácia dos medicamentos imuno- lógicos veterinários A. INTRODUÇÃO Como em qualquer trabalho científico, o processo respeitante aos estudos de segurança e eficácia deve conter uma introdução que defina o assunto e especifique os testes efectuados nos termos do disposto nas partes 7 e 8, bem como um resumo e referências bibliográficas. Deve ser indicada e analisada a omissão de quaisquer dos testes ou ensaios enu- merados nas partes 7 e 8. B. ESTUDOS LABORATORIAIS Para cada estudo, devem especificar-se as informações que se seguem: 1) Resumo; 2) Denominação do organismo que efectuou os estudos; L 311/58 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 3) Protocolo experimental pormenorizado, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados, e infor- mações, como a espécie, castas ou as variedades de animais, categorias de animais, sua identificação e número, condições em que foram instalados e alimentados (referindo designadamente a ausência de quaisquer patogéneos e/ou anticorpos específicos e a natureza e quantidade dos aditivos eventualmente presentes na sua alimentação), a dose, via, posologia e datas de administração, bem como a descrição dos métodos estatísticos utilizados; 4) No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram sujeitos a trata- mento; 5) Todas as observações e resultados gerais e individuais obtidos (bem como médias e desvios-padrão), favoráveis ou desfavoráveis. Os dados devem ser apresentados com o pormenor suficiente para que possam ser criticamente ava- liados independentemente da interpretação dada pelo autor. Os dados brutos devem ser apresentados em quadros. A título explicativo ou ilustrativo, os resultados podem ser acompanhados de reproduções de registos, fotomicro- grafias, etc.; 6) Natureza, frequência e duração das reacções adversas observadas; 7) Número de animais retirados dos estudos e respectivos motivos; 8) Análise estatística dos resultados, caso tal seja necessário para o programa de testes, de variância dos dados; 9) Ocorrência e evolução de qualquer doença intercorrente; 10) Todas as informações relativas aos medicamentos (para além do medicamento estudado) cuja administração foi necessária no decurso do estudo; 11) Análise objectiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento. C. ESTUDOS DE CAMPO As informações sobre os estudos de campo devem ser suficientemente pormenorizadas, para que permitam um julga- mento objectivo. Devem abranger os seguintes pontos: 1) Resumo; 2) Nome, morada, função e habilitações do investigador responsável; 3) Local e data de administração, nome e morada do proprietário do(s) animal(ais); 4) Especificação do protocolo de ensaio, com a descrição dos métodos, aparelhagem e materiais utilizados e informa- ções, como a via e o calendário da administração, a dose, as categorias de animais, a duração da observação, a res- posta serológica e outras investigações efectuadas nos animais após a administração; 5) No que respeita aos animais de controlo, indicação sobre se receberam um placebo ou não foram submetidos a tratamento; 6) Identificação dos animais tratados e de controlo (colectiva ou individual, conforme adequado), como as espécies, raças ou variedades, idade, peso, sexo e estado fisiológico; 7) Breve descrição do método de criação e alimentação, com indicação da natureza e quantidade de quaisquer aditi- vos presentes na alimentação animal; 8) Todos os elementos relativos às observações, rendimentos e resultados (incluindo médias e desvios-padrão); caso se tenha procedido a testes e medições individuais, devem apresentar-se os dados individuais; 9) Todas as observações e resultados dos estudos, favoráveis ou desfavoráveis, com indicação de todas as observações e resultados dos testes objectivos de actividade necessários para a avaliação do medicamento; devem ser justifica- das as técnicas utilizadas e a significância de eventuais variações nos resultados; 10) Efeitos no rendimento dos animais (por exemplo, postura de ovos, produção de leite, função reprodutora); 11) Número de animais retirados prematuramente dos estudos e sua fundamentação; 12) Natureza, frequência e duração das reacções adversas observadas; 13) Ocorrência e evolução de eventuais doenças intercorrentes; 28.11.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 311/59 14) Informações integrais sobre os medicamentos (excepto o objecto de estudo) administrados prévia ou concomitan- temente com o medicamento testado ou durante o período de observação; indicações sobre quaisquer interacções observadas; 15) Discussão objectiva dos resultados obtidos que conduza a conclusões quanto à segurança e eficácia do medica- mento. D. CONCLUSÕES DE CARÁCTER GERAL Deverão ser apontadas as conclusões de carácter geral sobre todos os resultados dos testes e ensaios efectuados em con- formidade com as partes 7 e 8. Devem incluir uma discussão objectiva sobre todos os resultados obtidos e conduzir a conclusões sobre a segurança e eficácia do medicamento imunológico veterinário em questão. E. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS As referências bibliográficas citadas no resumo referido na secção A devem ser pormenorizadamente indicadas. L 311/60 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 28.11.2001 ANEXO II PARTE A Directivas revogadas e suas sucessivas alterações (referidas no artigo 96.o) Directiva 81/851/CEE do Conselho (JO L 317 de 6.11.1981, p. 1) Directiva 90/676/CEE do Conselho (JO L 373 de 31.12.1990, p. 15) Directiva 90/677/CEE do Conselho (JO L 373 de 31.12.1990, p. 26) Directiva 92/74/CEE do Conselho (JO L 297 de 13.10.1992, p. 12) Directiva 93/40/CEE do Conselho (JO L 214 de 24.8.1993, p. 31) Directiva 2000/37/CE da Comissão (JO L 139 de 10.6.2000, p. 25) Directiva 81/852/CEE do Conselho (JO L 317 de 6.11.1981, p. 16) Directiva 87/20/CEE do Conselho (JO L 15 de 17.1.1987, p. 34) Directiva 92/18/CEE do Conselho (JO L 97 de 10.4.1992, p. 1) Directiva 93/40/CEE do Conselho Directiva 1999/104/CE da Comissão (JO L 3 de 6.1.2000, p. 18) PARTE B Lista dos prazos de transposição para o direito nacional (referidos no artigo 96.o) Directiva Data-limite de transposição Directiva 81/851/CEE 9 de Outubro de 1983 Directiva 81/852/CEE 9 de Outubro de 1983 Directiva 87/20/CEE 1 de Julho de 1987 Directiva 90/676/CEE 1 de Janeiro de 1992 Directiva 90/677/CEE 20 de Março de 1993 Directiva 92/18/CEE 1 de Abril de 1993 Directiva 92/74/CEE 31 de Dezembro de 1993 Directiva 93/40/CEE 1 de Janeiro de 1995 1 de Janeiro de 1998 (Artigo 1.o, n.o 7) Directiva 1999/104/CE 1 de Janeiro de 2000 Directiva 2000/37/CE 5 de Dezembro de 2001  28.11.2001 ANEXO III QUADRO DE CORRESPONDÊNCIA Presente directiva Directiva 65/65/CEE Directiva 81/851/CEE Directiva 81/852/CEE Directiva 90/677/CEE Directiva 92/74/CEE Artigo 1.o, pontos 1 e 2 Artigo 1.o, pontos 1 e 2 Artigo 1.o, n.o 1 PT Artigo 1.o, ponto 3 Artigo 1.o, n.o 2, 2.o travessão Artigo 1.o, ponto 4 Artigo 1.o, ponto 3 Artigo 1.o, n.o 1 Artigo 1.o, pontos 5 e 6 Artigo 1.o, n.o 2, 3.o e 4.o travessões Artigo 1.o, ponto 7 Artigo 1.o, n.o 2 Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 1.o, ponto 8 Artigo 1.o Artigo 1.o, ponto 9 Artigo 5.o, 3.o parágrafo, ponto 8 Artigo 1.o, pontos 10 a 16 Artigo 42.oB, 1.o parágrafo Artigo 1.o, ponto 17 Artigo 50.oA, n.o 1, 2.o parágrafo Artigo 1.o, ponto 18 Artigo 16.o, n.o 1 Artigo 1.o, ponto 19 Artigo 18.o, n.o 1, nota de rodapé Artigo 2.o Artigo 2.o, n.o 1 Artigo 3.o, ponto 1, 1.o parágrafo Artigo 2.o, n.o 2, 1.o travessão Artigo 3.o, ponto 1, 2.o parágrafo Artigo 2.o, n.o 3 Artigo 3.o, ponto 2 Artigo 1.o, n.o 3 Artigo 3.o, pontos 3 e 4 Artigo 1.o, pontos 4 e 5 e Artigo 1.o, n.o 1 artigo 2.o, n.o 3 Artigo 3.o, ponto 5 Artigo 2.o, n.o 2, 3.o travessão Artigo 3.o, ponto 6 Artigo 1 ponto 4 Artigo 4.o, n.o 1 Artigo 1.o, n.o 4 Artigo 4.o, n.o 2 Artigo 3.o Artigo 5.o Artigo 4.o, n.o 1, 1.o parágrafo L 311/61  L 311/62 Presente directiva Directiva 65/65/CEE Directiva 81/851/CEE Directiva 81/852/CEE Directiva 90/677/CEE Directiva 92/74/CEE Artigo 6.o Artigo 4.o, n.o 2, 1.o parágrafo Artigo 7.o Artigo 4.o, n.o 1, 2.o parágrafo Artigo 8.o Artigo 4.o, n.o 1, 3.o parágrafo Artigo 9.o Artigo 4.o, n.o 3, 1.o parágrafo PT Artigo 10.o, n.os 1 e 2, Artigo 4.o, n.o 4, 1.o e 2.o parágrafos parágrafos 1 e 2 Artigo 10.o, n.o 2, parágrafo 3 Artigo 2.o, n.o 1, 2.o parágrafo Artigo 11.o Artigo 4.o, n.o 4, 3.o parágrafo Artigo 12.o, n.o 1 Artigo 5.o, 1.o parágrafo Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 12.o, n.o 2 Artigo 5.o, 2.o parágrafo Artigo 12.o, n.o 3, alíneas a) a i) Artigo 5.o, 3.o parágrafo, pontos 1 a 9 Artigo 1.o, 1.o parágrafo Artigo 12.o, n.o 3, alínea j) Artigo 5.o, 3.o parágrafo, ponto 10, 1.o parágrafo Artigo 12.o, n.o 3, alíneas k) a n) Artigo 5.o, 3.o parágrafo, pontos 11 a 14 Artigo 13.o, n.o 1 Artigo 5, 3.o parágrafo, ponto 10, 2.o parágrafo Artigo 13.o, n.o 2 Artigo 1.o, 2.o parágrafo Artigo 14.o Artigo 5.oA Artigo 15.o, n.o 1 Artigo 6.o Artigo 15.o, n.os 2 e 3 Artigo 7.o Artigo 16.o Artigo 6.o Artigo 17.o, n.o 1 Artigo 7.o, n.o 1 Artigo 17.o, n.o 2 Artigo 7.o, n.o 3 Artigo 17.o, n.o 3 Artigo 4.o, 2.o parágrafo Artigo 18.o Artigo 8.o 28.11.2001 Artigo 19.o Artigo 9.o Artigo 20.o, primeiro parágrafo Artigo 2.o, n.o 3  28.11.2001 Artigo 20.o, segundo parágrafo Artigo 9.o Artigo 21.o Artigo 8.o Artigo 22.o Artigo 8.oA Artigo 23.o Artigo 9.o Artigo 24.o Artigo 10.o PT Artigo 25.o Artigo 5.oB Artigo 26.o, n.os 1 e 2 Artigo 12.o Artigo 26.o, n.o 3 Artigo 15.o, n.o 2 Artigo 27.o, n.o 1 Artigo 14.o, n.o 1, 1.o parágrafo Artigo 27.o, n.o 2 Artigo 14.o, n.o 1, 2.o parágrafo Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 27.o, n.o 3 Artigo 14.o, n.o 2 Artigo 27.o, n.os 4 e 5 Artigo 14.o, n.os 3 e 4 Artigo 28.o Artigo 15.o, n.o 1 Artigo 29.o Artigo 13.o Artigo 30.o Artigo 11.o Artigo 31.o, n.o 1 Artigo 16.o, n.o 1 Artigo 2.o Artigo 31.o, n.o 2 Artigo 16.o, n.o 2 Artigo 31.o, n.o 3 Artigo 16.o, n.o 3 Artigo 32.o, n.o 1 Artigo 17.o, n.o 3 Artigo 32.o, n.o 2 Artigo 17.o, n.o 1 Artigo 32.o, n.o 3 Artigo 17.o, n.o 2 Artigo 32.o, n.o 4 Artigo 17.o, n.o 4 Artigo 33.o Artigo 18.o Artigo 34.o Artigo 19.o Artigo 35.o Artigo 20.o Artigo 36.o Artigo 21.o Artigo 37.o Artigo 22.o, n.o 1 L 311/63  L 311/64 Presente directiva Directiva 65/65/CEE Directiva 81/851/CEE Directiva 81/852/CEE Directiva 90/677/CEE Directiva 92/74/CEE Artigo 38.o Artigo 22.o, n.os 2, 3 e 4 Artigo 39.o Artigo 23.o Artigo 40.o Artigo 23.oA Artigo 41.o Artigo 23.oB PT Artigo 42.o Artigo 23.oC Artigo 43.o Artigo 22.o, n.o 5 Artigo 44.o Artigo 24.o Artigo 45.o Artigo 25.o Artigo 46.o Artigo 26.o Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 47.o Artigo 28.o, n.o 1 Artigo 48.o Artigo 28.o, n.o 2 Artigo 49.o Artigo 28.o, n.o 3 Artigo 50.o Artigo 27.o Artigo 51.o Artigo 27.oA Artigo 52.o Artigo 29.o Artigo 53.o Artigo 31.o Artigo 54.o Artigo 32.o Artigo 55.o, n.o 1 Artigo 30.o, n.o 1, 1.o e 2.o parágrafos Artigo 55.o, n.o 2 Artigo 30.o, n.o 1, 3.o parágrafo Artigo 55.o, n.o 3 Artigo 30.o, n.o 2 Artigo 56.o Artigo 33.o Artigo 57.o Artigo 3.o Artigo 58.o, n.os 1 a 3 Artigo 43.o Artigo 58.o, n.o 4 Artigo 47.o 28.11.2001 Artigo 59.o, n.o 1 Artigo 44.o Artigo 59.o, n.o 2 Artigo 45.o  28.11.2001 Artigo 59.o, n.o 3 Artigo 47.o Artigo 60.o Artigo 46.o Artigo 61.o, n.o 1 Artigo 48.o, 1.o parágrafo Artigo 61.o, n.o 2 Artigo 48.o, 2.o parágrafo Artigo 61.o, n.o 3 Artigo 48.o, 3.o parágrafo PT Artigo 62.o Artigo 49.o, 1.o parágrafo Artigo 63.o Artigo 50.o Artigo 64.o, n.o 1 Artigo 2.o, n.o 2 Artigo 64.o, n.o 2 Artigo 7.o, n.o 2 Artigo 65.o, n.o 1 Artigo 50.oA, n.o 1, 1.o e 3.o parágrafos Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 65.o, n.os 2, 3 e 4 Artigo 50.oA, n.os 2, 3 e 4 Artigo 66.o Artigo 50.oB Artigo 67.o Artigo 4.o, n.o 3, 3.o parágrafo Artigo 68.o Artigo 1.o, n.o 5 Artigo 69.o Artigo 50.oC Artigo 70.o Artigo 4.o, n.o 5 Artigo 71.o Artigo 4.o Artigo 72.o Artigo 42.oE Artigo 73.o Artigo 42.oA Artigo 74.o Artigo 42.oC Artigo 75.o Artigo 42.oD Artigo 76.o Artigo 42.oF Artigo 77.o, n.o 1 Artigo 42.oG Artigo 77.o, n.o 2 Artigo 42.o B, 2.o parágrafo Artigo 78.o Artigo 42.o H Artigo 79.o Artigo 42.oI Artigo 80.o, n.o 1 Artigo 34.o, 1.o e 2.o parágrafo L 311/65  L 311/66 Presente directiva Directiva 65/65/CEE Directiva 81/851/CEE Directiva 81/852/CEE Directiva 90/677/CEE Directiva 92/74/CEE Artigo 80.o, n.o 2 Artigo 3.o, n.o 1 Artigo 80.o, n.o 3 Artigo 34.o, 3.o parágrafo Artigo 81.o, n.o 1 Artigo 35.o Artigo 81.o, n.o 2 Artigo 3.o, n.o 2 PT Artigo 82.o Artigo 3.o, n.o 3 Artigo 83.o Artigo 36.o Artigo 84.o Artigo 37.o Artigo 85.o Artigo 38.o Artigo 86.o Artigo 4.o, 1.o parágrafo Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 87.o Artigo 38.oA Artigo 88.o Artigo 2.oA Artigo 89.o Artigo 42.oJ Artigo 2.oB Artigo 90.o Artigo 39.o Artigo 91.o Artigo 42.o Artigo 92.o Artigo 5.o Artigo 93.o Artigo 24.oA Artigo 94.o Artigos 40.o, 41.o e 49.o, 2.o parágrafo Artigo 95.o Artigo 4.o, n.o 2, 2.o parágrafo Artigo 96.o — — — — — Artigo 97.o — — — — — Artigo 98.o — — — — — Anexo I Anexo Anexo II — — — — — Anexo III — — — — — 28.11.2001