Diretiva (UE) 2001/79

6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/1 I (Actos cuja publicação é uma condição da sua aplicabilidade) DIRECTIVA 2001/79/CE DA COMISSÃO de 17 de Setembro de 2001 que altera a Directiva 87/153/CEE do Conselho que fixa linhas directrizes para a avaliação dos aditivos na alimentação para animais (Texto relevante para efeitos do EEE) A COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS, (3) As referidas directrizes deveriam ser completadas pelo estabelecimento de critérios para a avaliação dos riscos que o consumidor pode correr em resultado do consumo Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia, de alimentos contendo resı́duos do aditivo ou dos seus metabolitos. Com base nos estudos de resı́duos, dever- -se-iam estabelecer, sempre que apropriado, limites Tendo em conta a Directiva 70/524/CEE do Conselho, de máximos de resı́duos (LMR) e intervalos de segurança. 23 de Novembro de 1970, relativa aos aditivos na alimentação para animais (1), com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 2001/46/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (2), e, nomeadamente, o seu artigo 5.o, (4) O impacto ambiental dos aditivos dos alimentos para animais é importante, uma vez que os aditivos são Considerando o seguinte: normalmente usados durante longos perı́odos de tempo, pelo que as referidas directrizes deveriam ser completa- das através do estabelecimento de critérios para a ( 1) A Directiva 87/153/CEE do Conselho, de 16 de Fevereiro avaliação do risco de o aditivo ter um efeito nocivo para de 1987, que fixa linhas directrizes para a avaliação dos o ambiente, directamente ou em resultado dos produtos aditivos na alimentação para animais (3), com a última que dele derivam, quer directamente quer excretados redacção que lhe foi dada pela Directiva 95/11/CE (4) pelos animais para o ambiente. Para a determinação deveria ser alterada atendendo aos avanços nos conheci- deste impacto, dever-se-ia seguir uma abordagem pro- mentos cientı́ficos e técnicos. gressiva, baseada em estudos em duas fases. ( 2) Tornou-se evidente que o aumento da prevalência de bactérias resistentes aos antibióticos constitui um (5) As directrizes deveriam ser completadas por informações importante motivo de preocupação em matéria de suplementares sobre a forma como os trabalhadores e saúde pública. A resistência causada pela utilização de os utilizadores podem ser expostos ao aditivo. Dever-se- antibióticos como aditivos nos alimentos para animais -ia fornecer uma avaliação da exposição que permita a contribui para os nı́veis globais de resistência. As tomada de medidas adequadas. directrizes para os aditivos diferentes de microrganismos e enzimas deveriam, por conseguinte, ser complementa- das com o estabelecimento de um requisito para que o processo inclua uma avaliação do risco da selecção e/ou ( 6) A confiança depositada na qualidade e objectividade dos da transferência de resistência a antibióticos bem como processos seria maior se aqueles fossem completados por de qualquer aumento de persistência e disseminação uma avaliação crı́tica feita por uma pessoa independente, de agentes enteropatogénicos por forma a garantir a reconhecida como especialista no domı́nio em causa. Os segurança da utilização daqueles aditivos. Para o efeito, pontos a avaliar neste relatório deveriam ser estabeleci- devem também estabelecer-se os dados necessários à dos nas directrizes. avaliação dos riscos bem como a metodologia a aplicar. (1) JO L 270 de 14.12.1970, p. 1. (2) JO L 234 de 1.9.2001, p. 55. (7) A experiência demonstrou que as directrizes deveriam (3) JO L 64 de 7.3.1987, p. 19. ser completadas por critérios mais especı́ficos relativos (4) JO L 106 de 11.5.1995, p. 23. aos ensaios de eficácia. L 267/2 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 (8) O n.o 1 do artigo 9.oB da Directiva 70/524/CEE deter- ADOPTOU A PRESENTE DIRECTIVA: mina que a autorização dos aditivos referidos na alı́- nea aaa) do artigo 2.o da mesma directiva será inicial- Artigo 1.o mente válida por 10 anos; findo este perı́odo, o titular da autorização poderá requerer a sua renovação por um novo perı́odo de 10 anos. É necessário estabelecer O anexo da Directiva 87/153/CEE é alterado da seguinte directrizes que indiquem a informação a incluir nesse forma: pedido de renovação bem como no processo que o acompanha. após o tı́tulo, é inserido o anexo da presente directiva. Artigo 2.o (9) O n.o 3 do artigo 9.oC da Directiva 70/524/CEE deter- mina que, findo o perı́odo de 10 anos após a primeira Os Estados-Membros porão em vigor as disposições legislati- autorização de uma substância, os resultados de toda ou vas, regulamentares e administrativas necessárias para dar parte da avaliação dos dados bem como as informações cumprimento à presente directiva, o mais tardar, em 1 de contidas no processo que esteve na origem da autori- Janeiro de 2002. Do facto informarão imediatamente a zação inicial podem ser utilizados em benefı́cio de Comissão. outro requerente de uma autorização de colocação em circulação daquela substância. Por conseguinte, Sempre que os Estados-Membros adoptarem tais disposições, é necessário estabelecer directrizes que indiquem a estas deverão incluir uma referência à presente directiva ou ser informação que, ainda assim, deve ser incluı́da num acompanhadas dessa referência aquando da sua publicação pedido e no processo que o acompanha. oficial. Os Estados-Membros deverão adoptar as modalidades dessa referência. (10) Devem ter-se em consideração os conhecimentos cientı́- ficos e técnicos. Artigo 3.o A presente directiva entra em vigor no vigésimo dia seguinte (11) Por razões de clareza, convém separar as directrizes que ao da sua publicação no Jornal Oficial das Comunidades Europeias. se aplicam aos aditivos diferentes dos microrganismos e enzimas das que se aplicam aos microrganismos e enzimas. Artigo 4.o Os Estados-Membros são os destinatários da presente directiva. (12) Estas directrizes foram estabelecidas com base no relató- rio do Comité Cientı́fico da Alimentação Animal relativo à revisão das directrizes para a avaliação dos aditivos na alimentação para animais (adoptado em 22 de Outubro Feito em Bruxelas, em 17 de Setembro de 2001. de 1999). Pela Comissão (13) As medidas previstas na presente directiva estão em David BYRNE conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Alimentos para Animais, Membro da Comissão 6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/3 ANEXO PARTE I ADITIVOS DIFERENTES DE MICRORGANISMOS E ENZIMAS CONSIDERAÇÕES GERAIS O objectivo do presente documento é servir de orientação à organização de processos sobre as substâncias e preparações susceptı́veis de serem admitidas como aditivos nos alimentos para animais ou em novas utilizações enquanto aditivos autorizados. Nestas directrizes, o termo «aditivo» refere-se às substâncias activas quimicamente especificadas ou às preparações que contêm substâncias activas, no estado em que serão incorporadas nas pré- -misturas e nos alimentos para animais. Os processos devem permitir avaliar os aditivos de acordo com o estado actual dos conhecimentos e assegurar que obedeçam aos princı́pios fundamentais impostos para a sua autorização, os quais são objecto do disposto no artigo 3.oA da Directiva 70/524/CEE. Quando um processo se referir a um aditivo que seja constituı́do ou contenha organismos geneticamente modificados, na acepção dos n.os 1 e 2 do artigo 2.o da Directiva 2001/18/CE do Conselho (1), o processo deve incluir as informações adicionais especificadas no n.o 1 do artigo 7.oA da Directiva 70/524/CEE, para além das exigidas pelas presentes directrizes. Os processos devem incluir relatórios detalhados de todos os estudos realizados, apresentados com a ordem e a numeração propostas nas presentes directrizes. Devem incluir referências e cópias de todos os dados cientı́ficos publicados com relevância para a avaliação do aditivo. Deve ser disponibilizada uma versão electrónica do processo. Os estudos destinam-se a demonstrar a segurança da utilização do aditivo: a) Para as espécies-alvo, aos nı́veis propostos de incorporação nos alimentos para animais; b) Para as pessoas susceptı́veis de serem expostas ao aditivo por inalação ou contacto com outras mucosas, com os olhos ou com a pele, enquanto manipulam o aditivo, tal qual ou incorporado nas pré-misturas ou nos alimentos para animais; c) Para os consumidores que ingerem produtos alimentares obtidos a partir de animais aos quais foi administrado o aditivo, que podem conter resı́duos do aditivo ou os seus metabolitos; isto será normalmente assegurado através do estabelecimento de limites máximos de resı́duos (LMR) e de intervalos de segurança; d) Para os animais e seres humanos, através da selecção e propagação de genes com resistência antimicrobiana; e) Para o ambiente, em virtude do próprio aditivo ou de produtos dele derivados, tanto directamente como excretados pelos animais. Regra geral, devem ser fornecidos os estudos destinados a estabelecer a identidade, as condições de utilização, as propriedades fı́sico-quı́micas, os métodos de controlo e a eficácia do aditivo, bem como o seu destino metabólico e os seus resı́duos, e ainda os seus efeitos fisiológicos e toxicológicos nas espécies-alvo. Se o aditivo se destinar a uma categoria especı́fica de animais de uma espécie definida, os estudos da eficácia e dos resı́duos devem ser realizados com animais dessa categoria. Os estudos necessários para a avaliação dos riscos para a saúde humana e para o ambiente dependerão essencialmente da natureza do aditivo e das circunstâncias do seu emprego. A este respeito, não prevalecerá nenhuma regra estrita. Em caso de necessidade, serão solicitadas informações suplementares. A ausência, no processo, de qualquer dado previsto deve ser justificada. Em especial, só se podem dispensar os estudos relativos aos efeitos mutagénicos e cancerı́genos bem como à toxicidade para a função reprodutora quando a composição quı́mica, a experiência prática ou quaisquer outras considerações possam razoavelmente excluir estes efeitos. Estes estudos devem ser realizados e comunicados de acordo com as normas de qualidade adequadas [nomeadamente as boas práticas de laboratório consignadas na Directiva 87/18/CEE do Conselho, de 18 de Dezembro de 1986, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes à aplicação dos princı́pios de boas práticas de laboratório e ao controlo da sua aplicação para os ensaios sobre as substâncias quı́micas (2)]. (1) JO L 106 de 17.4.2001, p. 1. (2) JO L 15 de 17.1.1987, p. 29. L 267/4 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 Devem fornecer-se relatórios de peritos relativos à qualidade, eficácia e segurança. Os seus autores, que deverão possuir qualificações relevantes e ser peritos reconhecidos no domı́nio em causa, não devem ter tido um envolvimento pessoal na realização dos ensaios incluı́dos no processo. Os relatórios devem proporcionar uma avaliação crı́tica da documentação fornecida pelo requerente, não se considerando suficiente um resumo factual. A determinação das propriedades fı́sico-quı́micas, toxicológicas e ecotoxicológicas será efectuada pelos métodos fixados na Directiva 67/548/CEE do Conselho, de 27 de Junho de 1967, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes à classificação, embalagem e rotulagem das substâncias perigosas (1), com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 2000/33/CE da Comissão (2), ou por métodos actualizados reconhecidos por organismos cientı́ficos internacionais. A utilização de métodos diferentes dos referidos deve ser justificada. Cada processo incluirá um resumo adequado, uma proposta em anexo e, eventualmente, uma monografia. Os processos relativos a antibióticos, coccidiostáticos e outras substâncias medicamentosas bem como a factores de crescimento devem, além disso, ser necessariamente acompanhados de uma monografia conforme ao modelo que consta do capı́tulo V e que permita identificar e caracterizar o aditivo em causa em conformidade com o artigo 9.oN da Directiva 70/524/CEE. Para todos os aditivos, deve fornecer-se uma nota identificativa em conformidade com o modelo constante do capı́tulo VI. Nem sempre será necessário submeter os aditivos exclusivamente destinados à alimentação de animais de companhia a um programa de ensaios de toxicidade crónica, efeitos mutagénicos e cancerı́genos e de toxicidade para a função reprodutora tão exaustivo como o que se exige para os aditivos destinados a alimentos para animais de rendimento cujos produtos se destinam ao consumo humano. Não são exigidos estudos de resı́duos em animais de companhia. Exigem-se estudos do destino metabólico do aditivo em animais-alvo destinados à alimentação humana bem como em espécies laboratoriais utilizadas nos ensaios de toxicidade por forma a: a) Garantir a existência de dados adequados relativos à toxicidade do aditivo progenitor bem como de quaisquer metabolitos produzidos nas espécies-alvo às quais o consumidor pode ser exposto. Para o efeito, é importante comparar os destinos metabólicos do aditivo nas espécies de animais-alvo e nas espécies de animais de laboratório utilizadas nos ensaios de toxicidade; b) Identificar e quantificar o ou os resı́duos marcadores adequados a utilizar na fixação do LMR para o resı́duo marcador bem como dos intervalos de segurança para o produto final. (1) JO L 196 de 16.8.1987, p. 1. (2) JO L 136 de 8.6.2000, p. 90. 6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/5 ÍNDICE 1. Capı́tulo I: Resumo dos dados do processo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2. Capı́tulo II: Identidade, caracterı́sticas e condições de utilização do aditivo; métodos de controlo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.1. Identidade do aditivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.2. Caracterização da ou das substâncias activas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.3. Caracterização do aditivo: propriedades fı́sico-quı́micas e tecnológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 2.4. Condições de utilização do aditivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 2.5. Métodos de controlo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 3. Capı́tulo III: Estudos relativos à eficácia do aditivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3.1. Estudos sobre os efeitos nos alimentos para animais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3.2. Estudos sobre os efeitos nos animais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 3.3. Estudos sobre a qualidade dos produtos de origem animal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 3.4. Estudos sobre os efeitos nas caracterı́sticas dos resı́duos de origem animal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 4. Capı́tulo IV: Estudos relativos à segurança de utilização do aditivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 4.1. Estudos sobre as espécies-alvo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 4.2. Estudos em animais de laboratório . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 4.3. Avaliação da segurança para o consumidor humano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 4.4. Avaliação da segurança dos trabalhadores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 4.5. Avaliação dos riscos para o ambiente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 5. Capı́tulo V: Modelo de monografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 5.1. Identidade do aditivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 5.2. Especificações relativas à substância activa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 5.3. Propriedades fı́sico-quı́micas, tecnológicas e biológicas do aditivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 5.4. Métodos de controlo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 5.5. Propriedades biológicas do aditivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 5.6. Indicações qualitativas e quantitativas dos resı́duos eventuais nos tecidos-alvo dos produtos de origem animal, no seguimento da utilização do aditivo nas condições previstas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 5.7. Devem referir-se, se adequado, a DDA, o LMR bem como o intervalo de segurança . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 5.8. Outras caracterı́sticas relevantes para a identificação do aditivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 5.9. Condições de utilização . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 5.10. Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 6. Capı́tulo VI: Modelo de nota identificativa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23 7. Capı́tulo VII: Renovação da autorização de aditivos cuja autorização vincule um responsável pela sua colocação em circulação . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 8. Capı́tulo VIII: Novo requerente que se baseia na primeira autorização de um aditivo cuja autorização se encontra vinculada a um responsável pela sua colocação em circulação . . . . . . . . 25 L 267/6 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 1. Capı́tulo I: Resumo dos dados do processo O resumo deverá abordar todas os elementos, seguindo a ordem das directrizes e referindo as páginas relevantes do processo. Deverá incluir uma proposta que contenha todas as condições relativas à autorização solicitada. 2. Capı́tulo II: Identidade, caracterı́sticas e condições de utilização do aditivo; métodos de controlo 2.1. Identidade do aditivo 2.1.1. Designações comerciais propostas. 2.1.2. Tipo de aditivo segundo o efeito principal. Sempre que possı́vel, devem incluir-se provas do ou dos modos de actuação. Devem especificar-se quaisquer outras utilizações da substância activa. 2.1.3. Composição qualitativa e quantitativa (substância activa, outros constituintes, impurezas, variação entre lotes). Se a substância activa for constituı́da por uma mistura de constituintes activos, que devem ser todos claramente definı́veis, os constituintes principais devem ser descritos individualmente, devendo mencionar-se as respectivas proporções na mistura. 2.1.4. Estado fı́sico, distribuição da dimensão das partı́culas, forma das partı́culas, densidade, densidade aparente; para lı́quidos: viscosidade, tensão superficial. 2.1.5. Processo de fabrico, incluindo eventuais tratamentos especı́ficos. 2.2. Caracterização da ou das substâncias activas 2.2.1. Designação genérica, designação quı́mica segundo a nomenclatura IUPAC (União Internacional de Quı́mica Pura e Aplicada — International Union of Pure and Applied Chemistry), outras designações e abreviaturas genéricas internacionais. Número CAS (Chemical Abstracts Service). 2.2.2. Fórmula estrutural, fórmula molecular e peso molecular. Para as substâncias activas que sejam produtos de fermentação: origem microbiana (designação e localização da colecção de culturas, reconhecida como autoridade de depósito internacional, se possı́vel na Comunidade Europeia, em que a estirpe se encontra armazenada, bem como o número de registo e todas as propriedades morfológicas, fisiológicas, genéticas e moleculares relevantes para a sua identificação). Para as estirpes geneticamente modificadas, devem fornecer-se informações relativas à modificação genética. 2.2.3. Pureza Identificação e quantificação das impurezas quı́micas e microbianas e das substâncias tóxicas presentes, confirmação da ausência de organismos produtores. 2.2.4. Propriedades relevantes Propriedades fı́sicas das substâncias quimicamente especificadas: constante de dissociação, pKa, proprieda- des electrostáticas, ponto de fusão, ponto de ebulição, densidade, pressão de vapor, solubilidade em água e em solventes orgânicos, Kow e Koc, espectro de massa e de absorção, dados de RMN, possı́veis isómeros e qualquer outra propriedade fı́sica pertinente. 2.2.5. Produção, processos de purificação, meios utilizados e, no que respeita aos produtos de fermentação, variação entre lotes. 2.3. Caracterização do aditivo: propriedades fı́sico-quı́micas e tecnológicas 2.3.1. Estabilidade de cada formulação do aditivo à exposição a condições ambientais tais como luz, temperatura, pH, humidade, oxigénio e material de embalagem. Prazo de validade esperado para o aditivo na sua forma comercial. 6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/7 2.3.2. Estabilidade de cada formulação do aditivo durante a preparação e armazenagem das pré-misturas e dos alimentos para animais, em especial a estabilidade às condições previstas de processamento/armazenagem (calor, humidade, pressão/tensão de corte, tempo e material de embalagem). Eventuais produtos de degradação ou decomposição. Prazo de validade esperado para o aditivo. 2.3.3. Outras propriedades fı́sico-quı́micas ou tecnológicas adequadas para obter e manter misturas homogéneas tanto nas pré-misturas como nos alimentos para animais, propriedades anti-poeiras e electrostáticas, dispersabilidade em lı́quidos. 2.3.4. Incompatibilidades ou interacções que se possam esperar com os alimentos para animais, excipientes, outros aditivos aprovados ou medicamentos. 2.4. Condições de utilização do aditivo 2.4.1. Quando um aditivo tiver efeitos significativos tanto a nı́vel tecnológico como zootécnico, deve satisfazer os requisitos de ambas as reivindicações. As reivindicações para cada aditivo devem ser identificadas e justificadas. 2.4.2. Utilização tecnológica prevista na produção de alimentos para animais ou, se for caso disso, nas matérias- -primas. 2.4.3. Modo de utilização proposto na alimentação animal (por exemplo, espécies ou categorias de animais e grupo etário/fase de produção do animal, tipo de alimento e contra-indicações). 2.4.4. Método proposto e nı́vel de inclusão nas pré-misturas e nos alimentos para animais, expresso, sempre que adequado, como a proporção do aditivo e das substâncias quimicamente especificadas em peso de pré-mistura, de alimento para animais ou de matéria-prima, conforme o caso, indicando a dose proposta no alimento final e a duração proposta para a administração bem como o intervalo de segurança, se for caso disso. 2.4.5. Devem fornecer-se dados relativos a outras utilizações conhecidas da substância activa (por exemplo, nos géneros alimentı́cios, na medicina humana ou veterinária, na agricultura e na indústria). 2.4.6. Ficha de segurança proposta para o material tal como previsto na Directiva 91/155/CEE da Comissão (1), que define e estabelece, nos termos do artigo 10.o da Directiva 88/379/CEE do Conselho (2), as modalidades do sistema de informação especı́fico relativo às preparações perigosas, e, caso necessário, medidas propostas para a prevenção de riscos profissionais e meios de protecção durante o fabrico, manipulação, utilização e eliminação. 2.5. Métodos de controlo 2.5.1. Descrição dos métodos aplicados para determinar os critérios enunciados nos pontos 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 e 2.3.4. 2.5.2. Descrição dos métodos de análise qualitativa e quantitativa utilizados no controlo de rotina da substância activa nas pré-misturas e nos alimentos para animais. Este método tem de ser validado com uma prova do anel (ring test) envolvendo pelo menos quatro laboratórios ou então validado internamente seguindo directrizes internacionais harmonizadas para a validação interna de métodos de análise (3) no tocante aos seguintes parâmetros: aplicabilidade, selectividade, calibração, rigor, precisão, intervalo de aplicação, limite de detecção, limite de quantificação, sensibilidade, robustez e exequibilidade. Devem fornecer-se provas de que estas caracterı́sticas foram avaliadas (2.5.4). 2.5.3. Descrição dos métodos utilizados na análise qualitativa e quantitativa do ou dos resı́duos marcadores (4) da substância activa nos tecidos-alvo bem como nos produtos de origem animal. (1) JO L 76 de 22.3.1991, p. 35. (2) JO L 187 de 16.7.1988, p. 14. (3) Method Validation — A Laboratory Guide (Validação de métodos — Guia laboratorial), Eurachem Secretariat, Laboratory of the Government Chemist, Teddington, UK, 1996. (4) O resı́duo marcador é um resı́duo para o qual se conhece a relação entre a sua concentração e a velocidade de redução da concentração dos resı́duos totais no tecido-alvo. L 267/8 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 2.5.4. Os métodos referidos nos pontos 2.5.2 e 2.5.3 devem ser acompanhados de informações tais como o método de amostragem utilizado, a percentagem de recuperação, a especificidade, o rigor, a precisão, o limite de detecção, o limite de quantificação bem como o procedimento de validação utilizado. Devem estar disponı́veis padrões de referência da substância activa e/ou do ou dos resı́duos marcadores bem como informações acerca das condições óptimas para a sua armazenagem. Ao conceber métodos, deve ter-se em conta que o seu limite de quantificação tem de ser inferior ao LMR. Além disso, deve ainda ter- -se em conta a sua adequação a análises de rotina. 3. Capı́tulo III: Estudos relativos à eficácia do aditivo 3.1. Estudos sobre os efeitos nos alimentos para animais Estes estudos dizem respeito aos aditivos tecnológicos, tais como antioxidantes, conservantes, aglomeran- tes, emulsionantes, estabilizantes, gelificantes, modificadores de pH, etc., que se destinam a melhorar ou estabilizar as caracterı́sticas das pré-misturas e dos alimentos para animais mas não têm um efeito biológico directo na produção animal. Todos os efeitos ou actividades atribuı́dos ao aditivo devem ser justificados cientificamente. Devem fornecer-se provas da eficácia do aditivo mediante critérios adequados, indicados em métodos reconhecidos e aceites, nas condições de utilização e em comparação com alimentos para animais de controlo adequados. Estas investigações devem ser concebidas e realizadas de modo a permitir uma avaliação estatı́stica. Devem fornecer-se informações completas acerca das substâncias activas, preparações, pré-misturas e alimentos para animais examinados, o número de referência dos lotes, o tratamento detalhado e as condições de análise. Para cada experiência, devem descrever-se os efeitos positivos e negativos, tanto tecnológicos como biológicos. 3.2. Estudos sobre os efeitos nos animais Os estudos relativos aos aditivos zootécnicos devem ser efectuados em espécies ou categorias animais às quais o aditivo se destina em comparação com grupos de controlo negativo (sem antibióticos, promotores de crescimento ou outros medicamentos) e, eventualmente, com grupos que ingiram alimentos contendo aditivos aprovados na UE com eficácia conhecida e utilizados nas doses recomendadas (controlo positivo). Os animais utilizados devem ser saudáveis e, de preferência, provenientes de um grupo homogéneo. Os estudos devem permitir a avaliação da eficácia do aditivo de acordo com as práticas de criação na União Europeia. Sempre que possı́vel, devem usar-se protocolos com concepção semelhante em todos os ensaios para que se possa posteriormente testar a sua homogeneidade e reagrupá-los (se os ensaios assim o indicarem) para efeitos de avaliação estatı́stica. Não se recomenda uma concepção única, dando-se flexibilidade que permita uma liberdade cientı́fica na concepção e na condução dos estudos. A concepção experimental utilizada deve ser justificada de acordo com a utilização que se pretende dar ao aditivo e deve incluir elementos estatı́sticos de eficácia adequada. 3.2.1. Para coccidiostáticos e outras substâncias medicamentosas Deve dedicar-se uma importância primordial à verificação dos efeitos especı́ficos [por exemplo, espécies controladas, fase(s) afectada(s) do seu ciclo de vida] e, em especial, às propriedades profilácticas (por exemplo, morbilidade, mortalidade, contagem de oocistos e ı́ndice de lesões). Devem fornecer-se informações relativas ao efeito no rendimento dos alimentos para animais e ao aumento de peso vivo. Os dados relativos à eficácia envolvem três fases da experimentação nos animais-alvo: a) Experiências controladas de gaiolas em bateria (infecções simples e mistas); b) Estudos controlados de criação no solo em recinto fechado (simulação das condições de utilização); c) Ensaios de campo controlados (condições reais de utilização). 6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/9 Simultaneamente e sempre que relevante, no âmbito dos ensaios de eficácia, devem registar-se dados adicionais que permitam a avaliação das interferências com o crescimento e a conversão alimentar (aves destinadas à engorda, substituição de poedeiras e coelhos), efeitos sobre a fertilidade e a taxa de eclosão dos ovos (aves de criação). 3.2.2. Para outros aditivos zootécnicos Devem fornecer-se informações relativas aos efeitos da ingestão de alimentos para animais, peso corporal, rendimento alimentar (de preferência em relação à matéria seca), qualidade e rendimento do produto e qualquer outro parâmetro com efeitos benéficos para o animal, o ambiente, o produtor ou o consumidor. Os estudos devem incluir, sempre que apropriado, uma indicação da relação dose/resposta. 3.2.3. Condições experimentais Os ensaios devem ser efectuados em pelo menos duas localizações diferentes. Devem ser comunicados individualmente, fornecendo pormenores acerca dos controlos e de cada tratamento experimental. O protocolo dos ensaios deve ser cuidadosamente elaborado e conter os seguintes dados descritivos gerais: 3.2.3.1. Rebanho ou efectivo: localização e tamanho; condições de alimentação e criação, método de alimentação; para espécies aquáticas, dimensão e número de tanques ou recintos na exploração e qualidade da água. 3.2.3.2. Animais: espécie (para as espécies aquáticas destinadas ao consumo humano, deve referir-se o seu nome comum seguido, entre parêntesis, do seu nome em latim ou da descrição de linnean), raça, idade, sexo, modo de identificação, fase fisiológica e estado geral de saúde. 3.2.3.3. Número de grupos de ensaio e de grupos-testemunha, número de animais de cada grupo. O número de animais envolvidos nos ensaios deve permitir a realização de análises estatı́sticas. Devem referir-se os métodos utilizados para as avaliações estatı́sticas. Por forma a demonstrar os efeitos invocados, é necessário fornecer pelo menos três (3) ensaios independentes comparáveis com p < 0,05 para cada uma das categorias de animais em causa. No caso dos ruminantes, pode aceitar-se um nı́vel inferior de probabilidade: p < 0,10. O relatório deve incluir todos os animais ou unidades experimentais envolvidos nos ensaios. Os casos que não puderem ser avaliados devido a falta ou perda de dados devem ser comunicados e deve ser classificada a sua distribuição nos grupos de animais. 3.2.3.4. Regimes alimentares: descrição do fabrico e da composição quantitativa do ou dos regimes alimentares em termos de ingredientes utilizados, nutrientes relevantes (valores analisados) e energia. Registos relativos à ingestão de alimentos. 3.2.3.5. Deve estabelecer-se a concentração da substância activa (e, quando for caso disso, de outra substâncias utilizadas como termo de comparação) nos alimentos para animais através de uma análise de controlo, utilizando um método reconhecido adequado. Número(s) de referência dos lotes. 3.2.3.6. Datas e duração exacta dos ensaios. Datas e natureza dos exames efectuados. 3.2.3.7. Estudos de determinação das doses: o objectivo destes estudos é explicar a justificação para a selecção de uma dose ou de uma gama de doses consideradas óptimas em termos de eficácia. A determinação da dose basear-se-á num controlo (sem antibióticos, promotores de crescimento ou outros medicamentos) e, pelo menos, três nı́veis diferentes de zero nos animais-alvo. 3.2.3.8. Deve comunicar-se o momento e a prevalência de quaisquer consequências indesejáveis do tratamento em indivı́duos ou grupos (fornecer pormenores acerca do programa de observações utilizado no estudo). 3.2.3.9. Todos os aditivos estudados em explorações agrı́colas devem dispor de provas cientı́ficas válidas quanto à sua segurança para os utilizadores, os consumidores, os animais e o ambiente. Quando um aditivo não cumprir os requisitos em matéria de segurança dos consumidores, qualquer estudo levado a efeito deverá ser concebido por forma a evitar que os produtos derivados dos animais testados entrem na cadeia alimentar humana. 3.3. Estudos sobre a qualidade dos produtos de origem animal Os produtos de origem animal devem ser examinados, conforme for adequado, quanto às suas propriedades organolépticas, nutritivas, higiénicas e tecnológicas. L 267/10 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 3.4. Estudos sobre os efeitos nas caracterı́sticas dos resı́duos de origem animal Se os aditivos se destinarem a alterar algumas das caracterı́sticas dos resı́duos de origem animal (por exemplo, azoto, fósforo, cheiro, volume) são necessários estudos que demonstrem estas propriedades. 4. Capı́tulo IV: Estudos relativos à segurança de utilização do aditivo Os estudos indicados neste capı́tulo destinam-se a avaliar: — a segurança de utilização do aditivo nas espécies-alvo, — qualquer risco associado à selecção e/ou transferência de resistência a antibióticos e ao aumento da persistência e disseminação de agentes enteropatogénicos, — os riscos que possam resultar para o consumidor do consumo de géneros alimentı́cios que contenham resı́duos do aditivo ou dos seus metabolitos, — os riscos da inalação e do contacto com outras mucosas, com os olhos ou com a pele, para as pessoas susceptı́veis de manipular o aditivo, tal qual ou incorporado nas pré-misturas ou nos alimentos para animais, — os riscos de efeitos nocivos para o ambiente decorrentes do próprio aditivo ou de produtos dele derivados, tanto directamente como excretados pelos animais. Devem ter-se em consideração as incompatibilidades e/ou interacções conhecidas entre o aditivo e medicamentos veterinários e/ou componentes relevantes do regime alimentar das espécies em causa. Regra geral, estes estudos deviam ser realizados na ı́ntegra para cada aditivo, a menos que a directiva especifique exclusões ou alterações. Normalmente, aceitar-se-á uma candidatura mais reduzida para uma proposta de extensão da autorização do uso numa espécie próxima, do ponto de vista fisiológico e metabólico, de outra espécie para a qual a utilização do aditivo já tenha sido aprovada. Este conjunto de dados reduzido deve demonstrar a segurança para a nova espécie e a ausência de diferenças significativas no destino metabólico e nos resı́duos nos tecidos comestı́veis. Devem justificar-se o LMR e o intervalo de segurança propostos para a espécie. Por forma a avaliar os riscos para os consumidores e, consequentemente, a determinação do LMR e do intervalo de segurança, devem fornecer-se as informações seguintes: — a estrutura quı́mica da substância activa, — metabolismo nas espécies-alvo propostas, — a natureza dos resı́duos nessas espécies-alvo, — estudo da redução dos resı́duos nos tecidos, — dados relativos aos efeitos biológicos da substância activa bem como dos respectivos metabolitos. Pode igualmente ter utilidade o conhecimento da biodisponibilidade dos resı́duos (tanto livres como ligados) nomeadamente quando se produzem vários metabolitos sem se evidenciar um resı́duo marcador (ver ponto 4.1.3.3). Por outro lado, o conhecimento da composição e das propriedades fı́sico-quı́micas e biológicas dos principais materiais excretados derivados do aditivo será necessário para definir os limites dos estudos destinados a avaliar os riscos de efeitos nocivos para o ambiente ou de persistência no ambiente (ver ponto 4.5). 6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/11 4.1. Estudos sobre as espécies-alvo 4.1.1. Ensaios de tolerância nas espécies/categorias animais alvo O objectivo é a determinação de uma margem de segurança (ou seja, a margem entre o nı́vel de dose máximo proposto nos alimentos para animais e o nı́vel mı́nimo que provoca efeitos indesejáveis). Contudo, uma margem de segurança de factor 10, no mı́nimo, é considerada suficiente para não exigir ensaios complementares. Este ensaio de tolerância deve ser efectuado nas espécies/categorias animais alvo de preferência durante a totalidade do perı́odo de produção embora normalmente seja aceitável um perı́odo de ensaio de um mês. Exige-se, pelo menos, a avaliação dos sinais clı́nicos e de outros parâmetros que verifiquem os efeitos sobre a saúde dos animais envolvidos. Deve incluir-se um grupo de controlo negativo (sem antibióticos, promotores de crescimento ou outros medicamentos). Podem também ser exigidos parâmetros adicionais, dependendo do perfil toxicológico. Quaisquer efeitos nocivos detectados durante os ensaios de eficácia devem também ser comunicados neste capı́tulo. Sempre que o produto se destinar a ser utilizado em animais que possam ser usados para reprodução, devem realizar-se estudos para identificar possı́veis comprometimentos da função reprodutora masculina ou feminina, bem como os efeitos nocivos na descendência resultantes da administração do aditivo em estudo. 4.1.2. Segurança microbiológica do aditivo 4.1.2.1. Todos os estudos devem ser realizados com o mais elevado nı́vel de dose proposto. 4.1.2.2. Se a substância activa possuir actividade antimicrobiana ao nı́vel de concentração no alimento para animais, deve determinar-se a concentração inibitória mı́nima (MIC, Minimum Inhibitory Concentration) em bactérias adequadas, tanto patogénicas como não-patogénicas, endógenas e exógenas, em conformidade com os procedimentos normalizados. 4.1.2.3. Ensaios destinados a determinar a capacidade do aditivo para: — induzir resistência cruzada aos antibióticos relevantes, — seleccionar estirpes bacterianas resistentes em condições não laboratoriais nas espécies-alvo e, se tal acontecer, investigação dos mecanismos genéticos de transferência dos genes resistentes. 4.1.2.4. Ensaios destinados a determinar os efeitos do aditivo sobre: — diversos agentes patogénicos oportunistas presentes no tracto digestivo (por exemplo, enterobacteria- ceae, enterococci e clostridia), — a disseminação ou excreção de microrganismos zoonóticos relevantes, por exemplo, salmonella spp, campylobacter spp. 4.1.2.5. Caso a substância activa possua acção antimicrobiana, devem fornecer-se estudos efectuados em condições não laboratoriais para controlar a resistência bacteriana ao aditivo. 4.1.3. Estudos do metabolismo e dos resı́duos 4.1.3.1. O objectivo dos estudos é: — estabelecer os passos metabólicos da substância activa como base para a sua avaliação toxicológica, — identificar os resı́duos e estabelecer a sua cinética nos tecidos comestı́veis e nos produtos (leite, ovos), — identificar as substâncias excretadas como pré-requisito para avaliar o seu impacto no ambiente. Ocasionalmente, como por exemplo nos aditivos derivados de processos fermentativos, pode ser necessário alargar estes estudos a outras substâncias adicionadas ou produzidas durante a fermentação. Um exemplo desta circunstância seria a existência de uma toxicidade significativa em comparação com a do(s) componente(s) activo(s) do aditivo. L 267/12 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 4.1.3.2. Farmacocinética O planeamento e a concepção experimental dos estudos deve ter em conta as particularidades anatómicas, fisiológicas (idade, tipo, sexo), ambientais bem como a categoria zootécnica da população-alvo. Sempre que adequado, deve ter-se em conta a influência da microflora intestinal ou do rúmen, do ciclo entero- -hepático e da cecotrofia. O regime de doses testado deve ser o que se pretende na utilização e, possivelmente, quando se justifique, um múltiplo daquela dose. A substância activa (incluindo a substância marcada) deve ser incorporada no alimento para animais a menos que haja uma justificação para não o fazer. Os estudos exigidos são os seguintes: — balanço metabólico e cinética no plasma/sangue após a administração de uma única dose para avaliar a taxa e o grau de absorção, de distribuição e de excreção (urina, fezes, guelras, bı́lis, ar expirado, leite ou ovos), — identificação dos principais (> 10 %) metabolitos nas excreções, excepto se um metabolito secundário (< 10 %) se revelasse preocupante do ponto de vista toxicológico, — distribuição do material marcado em tecidos e produtos após a administração de uma única dose a animais que já tenham atingido o estado estacionário de equilı́brio com o aditivo não marcado. Os estudos referidos nos pontos 4.1.3.1 e 4.1.3.2 devem incluir um isótopo marcador ou um método alternativo relevante. 4.1.3.3. Estudo dos resı́duos — identificação dos resı́duos [composto de origem, metabolitos, produtos da degradação, resı́duos ligados (1)] que apresentam mais de 10 % dos resı́duos totais (excepto se um metabolito secundário se revelasse preocupante do ponto de vista toxicológico) nos tecidos comestı́veis e nos produtos (leite, ovos) em equilı́brio metabólico, ou seja, após uma administração da substância marcada em doses repetidas; razão entre o resı́duo marcador e os resı́duos totais, — estudo cinético dos resı́duos nos tecidos (incluindo leite e ovos, se for caso disso) durante o perı́odo de depleção após se ter alcançado o estado estacionário utilizando o nı́vel mais alto proposto, perfil metabólico, identificação do tecido-alvo (2) e do resı́duo marcador, — estudo da depleção do resı́duo marcador nos tecidos-alvo (incluindo o leite e os ovos, se adequado) após remoção do aditivo na sequência da sua administração repetida de acordo com as condições de utilização propostas e durante tempo suficiente para se alcançar o estado estacionário, por forma a estabelecer um intervalo de segurança com base no LMR fixado, — o intervalo de segurança para o aditivo não deve ser inferior ao tempo necessário para que a concentração do resı́duo marcador determinada no tecido-alvo se situe abaixo do valor do LMR (limite de confiança de 95 %). Consideram-se requisitos mı́nimos pontos intervalados no tempo adequadamente escolhidos por referência à fase de depleção da substância activa e dos seus metabolitos, bem como, pelo menos, quatro animais por ponto dependendo da espécie (dimensão, variabilidade genética) (3). (1) Os resı́duos ligados correspondem à fracção residual no tecido que não é extraı́vel através de métodos fisico-quı́micos ou biológicos. Resultam da ligação covalente entre o metabolito do composto e macromoléculas celulares. (2) O tecido-alvo é o tecido comestı́vel seleccionado para monitorizar os resı́duos totais no animal-alvo. (3) Para a determinação de um intervalo de segurança, são os seguintes os números mı́nimos sugeridos de animais saudáveis amostrados em cada abate ou ponto temporal: — bovinos em lactação, oito, incluindo animais na segunda lactação ou seguintes (quatro bovinos de elevado rendimento numa fase precoce de lactação e quatro bovinos de baixo rendimento numa fase tardia de lactação), — outros animais de grande porte, quatro por perı́odo de amostragem, — aves de capoeira, seis por perı́odo de amostragem, — aves poedeiras,10 ovos por ponto temporal, — peixes, 10 por perı́odo de amostragem. 6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/13 4.2. Estudos em animais de laboratório Estes estudos devem ser efectuados com a substância activa e utilizando métodos de ensaio normalizados internacionalmente reconhecidos tal como descrito nas directrizes da OCDE relativas os pormenores metodológicos bem como na Directiva 67/548/CEE, e de acordo com os princı́pios de boas práticas de laboratório (BPL). Podem ser necessários estudos adicionais relativos a metabolitos especı́ficos produzidos pelas espécies-alvo, caso estes não se formem de forma significativa nas espécies para ensaio em laboratório. De igual modo, quando existirem dados relativos à espécie humana, pode ser necessário ter este facto em consideração ao decidir os estudos adicionais a levar a cabo. 4.2.1. Toxicidade aguda Os estudos de toxicidade oral aguda devem ser efectuados em, pelo menos, duas espécies de mamı́feros. Uma espécie de animais de laboratório pode ser substituı́da, se adequado, por uma espécie-alvo. Não é necessário identificar um LD50 exacto; é normalmente suficiente uma determinação aproximada da dose letal mı́nima. Por forma a reduzir o número de animais envolvidos bem como o seu sofrimento, a dose máxima não deve exceder 2 000 mg/kg de peso corporal e recomendam-se métodos alternativos (ensaios limite, método da dose fixa, método da classe de toxicidade aguda). Devem avaliar-se os riscos para os trabalhadores numa série de estudos utilizando o produto (substância activa mais excipiente na forma que se pretende comercializar). Devem efectuar-se estudos relativos à irritação cutânea e caso tenham resultados positivos, devem avaliar-se a irritação das mucosas (por exemplo, os olhos). O potencial alergénico — potencial de sensibilização cutânea deve também ser avaliado. Devem também realizar-se estudos relativos à inalação aguda caso o produto possa formar um pó ou vapor respirável. 4.2.2. Estudos de genotoxicidade incluindo a mutagenicidade Por forma a identificar as substâncias activas e, quando apropriado, os seus metabolitos e produtos de degradação com propriedades mutagénicas e genotóxicas, deve efectuar-se uma combinação seleccionada de, pelo menos, três ensaios diferentes de genotoxicidade. A bateria de ensaios deve normalmente incluir sistemas de ensaio procarióticos e eucarióticos incluindo sistemas de ensaios em mamı́feros in vitro e in vivo. Se adequado, os ensaios devem ser realizados sem e com activação metabólica mamı́fera. Devem apresentar-se as razões para a escolha dos ensaios em relação à sua fiabilidade para avaliar efeitos genotóxicos em diferentes mecanismos genéticos a nı́vel do gene, do cromossoma e do genoma. Pode ser conveniente a realização de ensaios complementares dependendo dos resultados obtidos e tendo em conta o perfil toxicológico da substância bem como a utilização a que se destina. Os ensaios devem ser realizados de acordo com procedimentos estabelecidos, actualizados e validados. Caso o objectivo do ensaio seja a medula óssea e se o resultado for negativo, é exigida uma prova da exposição das células à substância de ensaio. 4.2.3. Estudos de toxicidade oral subcrónica (90 dias) Os ensaios devem ter uma duração de, pelo menos, 90 dias. No que respeita aos aditivos destinados a serem utilizados em espécies animais produtoras de alimentos, os estudos devem ser efectuados em duas espécies animais, uma das quais deve ser uma espécie não roedora, que pode ser a espécie-alvo. Para aditivos a utilizar em animais que não se destinam ao consumo humano, são suficientes estudos nas espécies-alvo: a substância activa deve ser administrada oralmente pelo menos em três nı́veis bem como a um grupo de controlo, por forma a obter uma resposta à dose. Normalmente, a dose máxima deve fornecer provas de efeitos nocivos. A dose mı́nima não deve produzir quaisquer provas de toxicidade. 4.2.4. Estudos de toxicidade crónica oral (incluindo estudos relativos aos efeitos cancerı́genos) Deve efectuar-se um estudo de toxicidade crónica, o qual pode incluir a análise dos efeitos cancerı́genos, realizado em, pelo menos, uma espécie de roedores. Os estudos dos efeitos cancerı́genos podem não ser necessários se a substância activa e os seus metabolitos: — fornecerem resultados negativos consistentes numa gama adequada de ensaios de genotoxicidade, — não estiverem estruturalmente relacionados com agentes cancerı́genos conhecidos, e — não produzirem efeitos indicativos de (pré)neoplasia potencial em ensaios de toxicidade crónica. L 267/14 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 4.2.5. Estudos de toxicidade para a função reprodutora, incluindo a teratogenicidade 4.2.5.1. Estudo da toxicidade para a função reprodutora em duas gerações — Os estudos da função reprodutora devem ser efectuados e estender-se por pelo menos duas gerações em linha directa (F1, F2) e podem combinar-se com um estudo de teratogenicidade. A substância a investigar deve ser administrada aos machos e às fêmeas num momento adequado antes do acasalamento. A administração deve prosseguir até ao desmame da geração F2. — Devem observar-se e registar-se cuidadosamente todos os parâmetros relevantes relativos à fertilidade, gestação, parto, comportamento materno, lactação, crescimento e desenvolvimento da geração F1 desde a fertilização até à maturidade bem como o desenvolvimento da geração F2 até ao desmame. 4.2.5.2. Estudo da teratogenicidade O estudo da teratogenicidade abrange a toxicidade para o embrião e para o feto. Deve ser efectuado em, pelo menos, duas espécies. 4.2.6. Estudos relativos ao metabolismo e à eliminação Devem ser executados estudos relativos à absorção, distribuição nos fluidos e tecidos corporais, bem como as vias de excreção. Deve efectuar-se um estudo metabólico que inclua o balanço metabólico e a identificação dos principais metabolitos na urina e fezes, realizado em animais de ambos os sexos e das mesmas estirpes que as utilizadas nos estudos toxicológicos. Deve administrar-se uma dose única da molécula marcada (ver ponto 4.1.3) depois de se ter atingido o estado estacionário de equilı́brio alcançado utilizando o composto não marcado numa dose semelhante ao nı́vel mais elevado proposto para utilização no animal-alvo. 4.2.7. Biodisponibilidade dos resı́duos Na avaliação dos riscos para os consumidores relacionados com determinados resı́duos contidos nos produtos de origem animal, nomeadamente resı́duos ligados, pode ter-se em consideração um factor de segurança adicional baseado na determinação da sua biodisponibilidade utilizando animais de laboratório adequados bem como métodos reconhecidos. 4.2.8. Outros estudos especı́ficos toxicológicos e farmacológicos Caso subsistam motivos de preocupação, devem realizar-se estudos complementares que forneçam informações adicionais úteis para a avaliação da segurança da substância activa e dos seus resı́duos. 4.2.9. Determinação do nı́vel de efeito negativo não observado (NOAEL) Na identificação de um NOAEL expresso em mg/kg de peso corporal por dia, devem ter-se em conta todos os resultados anteriores bem como todos os dados publicados relevantes (incluindo qualquer informação adequada relativa aos efeitos da substância activa na espécie humana) e, se adequado, informações relativas a estruturas quı́micas próximas. Deve seleccionar-se o NOAEL mais baixo. Contudo, o NOAEL a utilizar no cálculo da dose diária admissı́vel (DDA) deve ser seleccionado com base nos efeitos toxicológicos ou farmacológicos, conforme adequado. Para alguns aditivos, por exemplo, os antibacterianos, a DDA ficará mais bem estabelecida se se basear nos efeitos sobre a microflora intestinal humana. Na ausência de métodos validados e internacionalmente aceites para a descrição da flora intestinal, podem ser mais apropriados os efeitos sobre estirpes bacterianas seleccionadas e sensı́veis da flora intestinal humana. 6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/15 4.3. Avaliação da segurança para o consumidor humano 4.3.1. Proposta de dose diária admissı́vel para o aditivo Sempre que adequado, deve propor-se uma DDA. A DDA (expressa como mg de aditivo ou de material relacionado com o aditivo por pessoa por dia) obtém-se dividindo o NOAEL por um factor de segurança adequado e multiplicando por um peso corporal humano médio de 60 kg. Este NOAEL expresso em mg por kg de peso corporal por dia pode ser seleccionado utilizando resultados toxicológicos ou farmacológicos. Em alguns casos, pode ser mais adequada uma DDA baseada nas propriedades microbiológicas do aditivo. A escolha dependerá da propriedade que se considera mais relevante em termos de perigo para a saúde do consumidor. O factor de segurança utilizado para determinar a DDA para um determinado aditivo deve ser seleccionado tendo em conta os seguintes aspectos: — a natureza do efeito biológico utilizado para identificar o NOAEL, — a relevância deste efeito para a espécie humana e a reversibilidade do efeito, — a gama e a qualidade do dados utilizados para identificar o NOAEL, — qualquer conhecimento relativo aos efeitos dos constituintes dos resı́duos. No cálculo da DDA, é habitual utilizar um factor de segurança de, pelo menos, 100 (ou seja, um factor de 10 relativo à potencial variação inter-espécies e um outro factor de 10 relativo a possı́veis diferenças na resposta entre indivı́duos da espécie humana). Quando estiverem disponı́veis dados relativos à substância activa em relação ao ser humano, pode ser aceitável um factor de segurança mais baixo. 4.3.2. Proposta de um limite máximo de resı́duos (LMR) para o aditivo No cálculo do LMR, assume-se que a ingestão de tecido comestı́vel, de leite e de ovos constitui a única fonte de exposição humana potencial. Se este não for o caso, deve fazer-se uma dedução de modo a ter em conta as outras fontes. Algumas destas substâncias foram já utilizadas como aditivos na alimentação animal bem como noutras aplicações. Nestes casos, espera-se que os LMR calculados sejam os mesmos. Pode também acontecer que, com base em considerações estritamente cientı́ficas, se calculem LMR diferentes para cada utilização, quando a via de administração, a quantidade, a frequência de dosagem e a respectiva duração forem suficientemente diferentes das adequadas para utilização como aditivo na alimentação animal, de forma que haja provas indicadoras de que a cinética e/ou o metabolismo possam resultar em perfis de resı́duos diferentes. Nestas circunstâncias, antecipa-se que seja aplicado o LMR mais restrito. Para estabelecer um LMR, deve definir-se a natureza quı́mica do material, relacionado com o fármaco, que se pretende utilizar para especificar os nı́veis de resı́duos nos tecidos. Este material designa-se resı́duo marcador. Este constituinte dos resı́duos não deve ser necessariamente o resı́duo relevante do ponto de vista toxicológico, mas deve ser escolhido como um indicador adequado para representar a totalidade dos resı́duos significativos. Em todos os pontos temporais dos estudos de depleção, devem estabelecer-se as razões entre o resı́duo marcador e os resı́duos totais em ligação com a DDA (ou seja, razão resı́duo marcador/resı́duos radioactivos totais, resı́duo marcador/todos os resı́duos biologicamente activos). Em especial, esta razão deveria ser conhecida no ponto temporal escolhido para definir o LMR. Deve também estar disponı́vel um método analı́tico adequado para este resı́duo marcador, de modo a garantir o cumprimento do LMR. L 267/16 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 Ao estabelecer os LMR (expressos em g/kg de resı́duo marcador por kg de tecido comestı́vel húmido ou produto) com base numa DDA, devem aplicar-se os seguintes valores de consumo humano diário: Mamı́feros Aves Peixe Músculo 300 g 300 g 300 g (*) Fı́gado 100 g 100 g Rim 50 g 10 g Gordura 50 g (**) 90 g (***) + Leite 1 500 g + Ovos 100 g (*) Músculo e pele nas proporções normais. (**) Para os suı́nos, 50 g de gordura e pele nas proporções normais. (***) Gordura e pele nas proporções normais. Os LMR isolados relativos a diferentes tecidos devem reflectir a cinética de depleção dos resı́duos nesses tecidos nas espécies animais destinadas ao consumo. É necessário um método analı́tico com limite de quantificação inferior ao LMR (ver ponto 2.5.3 do capı́tulo II). Se uma substância puder originar resı́duos em tecidos e produtos, o LMR proposto deve ser tal que a quantidade total de resı́duos ingeridos diariamente, significativos do ponto de vista toxicológico (ou microbiológico) (1), deve ser inferior à DDA (ver tabela supra). O LMR só deve ser estabelecido após ter tomado em consideração e ter incluı́do qualquer outra fonte potencial de exposição do consumidor aos componentes dos resı́duos. Em relação a determinados aditivos, os resı́duos podem apresentar nı́veis inferiores ao LMR no leite, nos ovos ou na carne, mas não obstante, podem interferir com a qualidade dos alimentos, nomeadamente em procedimentos de transformação de alimentos, por exemplo, a utilização de leite no fabrico de queijos. Para estes aditivos, pode ser adequado considerar um «nı́vel máximo de resı́duos compatı́vel com a transformação (de produtos alimentares)» , para além do estabelecimento do LMR. Em alguns casos, não é exigido o estabelecimento de LMR, como por exemplo: — ausência de biodisponibilidade dos resı́duos e ausência de efeitos negativos para o intestino humano, incluindo a sua microflora, — degradação completa em nutrientes ou substâncias inofensivas para as espécies-alvo, — DDA «não especificada» devido a toxicidade reduzida em ensaios em animais, — quando a utilização é restringida exclusivamente à alimentação de animais de companhia, — quando a substância se encontrar também aprovada como aditivo para a alimentação humana (2), normalmente não é exigido um LMR se o resı́duo marcador for a substância de origem e representar apenas uma fracção insignificante da DDA do aditivo para a alimentação humana. 4.3.3. Proposta do intervalo de segurança para o aditivo O intervalo de segurança deve ser estabelecido com base no LMR. Este intervalo de tempo inclui o perı́odo que é necessário para permitir que os nı́veis de resı́duos se situem abaixo do LMR (limite de confiança de 95 %) após a cessação da administração da formulação proposta do aditivo. (1) Cálculo proposto: [500 g de carne (constituı́dos por 300 g de músculo, 100 g de fı́gado, 50 g de rim, 50 g de gordura) ou 500 g de ave de capoeira (constituı́dos por 300 g de músculo, 100 g de fı́gado, 10 g de rim, 90 g de gordura) ou 300 g de peixe] + 1 500 g de leite + 100 g de ovos. (2) Em conformidade com a Directiva 89/107/CEE do Conselho, de 21 de Dezembro de 1988, relativa à aproximação das legislações dos Estados-Membros respeitantes aos aditivos que podem ser utilizados nos géneros destinados à alimentação humana (JO L 40 de 11.2.1989, p. 27). 6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/17 Para estabelecer um intervalo de segurança, pode identificar-se um tecido comestı́vel especı́fico, que substitua todos os restantes, frequentemente denominado tecido-alvo. 4.4. Avaliação da segurança dos trabalhadores Os trabalhadores podem ser expostos essencialmente por inalação ou exposição tópica enquanto fabricam, manipulam ou utilizam o aditivo, por exemplo, os trabalhadores agrı́colas estão potencialmente expostos quando manipulam ou misturam o aditivo. Deve ser fornecida informação adicional sobre a forma de manipular as substâncias. Deve incluir-se uma avaliação dos riscos para os trabalhadores. A experiência nas unidades de produção é frequentemente uma importante fonte de informação na avaliação dos riscos para os trabalhadores decorrentes da exposição ao aditivo tanto pela via aérea como tópica. Merecem uma especial atenção os aditivos ou os alimentos para animais tratados com aditivos ou ainda as excreções animais que se encontram na forma pulverulenta ou que a possam originar, bem como os aditivos para a alimentação animal que possam ter um potencial alergénico. 4.4.1. Avaliação do risco toxicológico em relação à segurança dos trabalhadores 4.4.1.1. Efeitos no sistema respiratório Devem fornecer-se provas de que os nı́veis de poeiras no ar não constituem um perigo para a saúde dos trabalhadores. Estas provas devem incluir, caso necessário, ensaios de inalação em animais de laboratório, dados epidemiológicos publicados e/ou os dados relativos à unidade de produção do próprio requerente e/ou ensaios de irritação e de sensibilização do sistema respiratório. 4.4.1.2. Efeitos nos olhos e na pele Quando disponı́vel, devem fornecer-se provas directas da ausência de irritação e/ou de sensibilização com base em situações humanas conhecidas. Estes dados podem ser complementados com resultados de ensaios validados em animais relativos à irritação dos olhos e da pele, bem como ao potencial de sensibilização utilizando o aditivo adequado. 4.4.1.3. Toxicidade sistémica Os dados relativos à toxicidade obtidos para o cumprimento dos requisitos em matéria de segurança (incluindo a toxicidade em doses repetidas, a mutagenicidade, o potencial cancerı́geno, e os ensaios de função reprodutora) devem ser utilizados para avaliar outros aspectos da segurança dos trabalhadores. Para este efeito, deve recordar-se que a contaminação cutânea e/ou a inalação do aditivo são as vias de exposição mais prováveis. 4.4.2. Avaliação da exposição Devem fornecer-se informações acerca das utilizações do aditivo susceptı́veis de originar uma exposição através de todas as vias — inalatória, cutânea ou ingestão. Esta informação deverá incluir uma avaliação quantitativa quando esta se encontrar disponı́vel, tal como a concentração atmosférica tı́pica, a contaminação cutânea ou a ingestão. Quando não se dispuser de informações quantitativas, devem fornecer-se informações suficientes para permitir uma avaliação adequada da exposição. 4.4.3. Medidas para controlar a exposição Através das informações provenientes das avaliações toxicológicas e da exposição, devem tirar-se conclusões acerca dos riscos para a saúde dos utilizadores (sistémicos, toxicidade, irritação ou sensibilização) ao aplicar as medidas de controlo da exposição razoáveis em função das circunstâncias. Caso o risco for inaceitável, devem tomar-se medidas de precaução para controlar ou eliminar a exposição. As soluções preferenciais são a reformulação do produto ou a alteração dos processos de produção, de utilização e/ou de eliminação do aditivo. A utilização de aparelhos de protecção pessoal deve apenas ser encarada como uma medida de última instância para prevenir qualquer risco residual após a implementação de medidas de controlo. L 267/18 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 4.5. Avaliação dos riscos para o ambiente É importante ter em conta o impacto ambiental dos aditivos nos alimentos para animais uma vez que a administração destes aditivos se efectua tipicamente durante longos perı́odos de tempo (ou mesmo toda a vida), podem encontrar-se envolvidos grandes grupos de animais e muitos aditivos são pouco absorvidos e, por conseguinte, são em grande medida excretados intactos. Não obstante, em certos casos, a necessidade de uma avaliação ambiental pode ser limitada. Nestas directrizes gerais, é inadequado o estabelecimento de normas estritas. Na determinação do impacto ambiental de um aditivo para a alimentação animal, deve seguir-se uma abordagem faseada (ver árvore de decisão), em cuja primeira fase se podem identificar claramente os aditivos que não carecem de analises complementares. Para os restantes aditivos, é necessária uma segunda fase de estudo (Fase II A) para fornecer informações adicionais, as quais podem revelar a necessidade de estudos complementares (Fase II B). Estes estudos, quando efectuados, devem ser conduzidos em conformidade com a Directiva 67/548/CEE. 4.5.1. Fase I da avaliação O objectivo da fase I da avaliação é determinar se é provável que o aditivo ou os seus metabolitos tenham um impacto ambiental significativo, essencialmente com base em dados já estabelecidos para outros fins. A fase II da avaliação será desnecessária se se cumprir um dos seguintes critérios: a) A natureza quı́mica e o efeito biológico do aditivo bem como a sua utilização indicam que o impacto será negligenciável: ou seja, quando o aditivo e/ou os seus principais metabolitos (mais de 20 % dos resı́duos totais nas excreções) são: — substâncias fisiológicas/naturais (por exemplo, uma vitamina ou um mineral) que não alteram a concentração no ambiente, a menos que haja motivos evidentes para preocupação (por exemplo, o cobre), — aditivos destinados a animais de companhia (excluindo os cavalos); b) A concentração ambiental previsı́vel (PEC), no caso mais desfavorável, é demasiado baixa para ser preocupante. É provável que o valor mais desfavorável da PEC relativa ao solo surja quando se espalha sobre a terra o estrume gerado durante o perı́odo de máxima excreção dos principais constituintes dos resı́duos (o aditivo e/ou os seus principais metabolitos). A PEC deve ser avaliada em relação a cada um dos principais constituintes dos resı́duos no estrume e para cada compartimento ambiental em causa. No que respeita ao compartimento terrestre, não será necessário efectuar uma avaliação complementar caso a PEC não exceda 100 µg/kg para o total dos principais constituintes dos resı́duos no estrume ou se os principais constituintes dos resı́duos já se encontram degradados (tempo de degradação DT 50 < 30 dias) (caso existam dados disponı́veis) nos constituintes naturais ou em concentrações inferiores a 100 µg/kg, ou ainda se a PEC no solo (profundidade 5 cm) for inferior a 10 µg/kg. O valor mais desfavorável da PEC para a água pode ocorrer quer a partir da transferência directa de alimentos ou excreções contendo o aditivo e os seus metabolitos vertidos em massas de água quer através da lixiviação dos materiais das excreções ou do solo para os lençóis freáticos. Será desnecessária a fase II A da avaliação do impacto ambiental do aditivo no meio aquático se a PEC relativa à contaminação das massas de água ou dos lençóis freáticos for estimada com segurança num valor inferior a 0,1 µg por litro. Se o requerente não puder demonstrar que o aditivo proposto se insere em qualquer destas categorias de isenção ou quando o aditivo for directamente libertado no ambiente (por exemplo, na aquicultura) será normalmente exigida a fase II da avaliação. 6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/19 RISCO AMBIENTAL DOS ADITIVOS NA ALIMENTAÇÃO ANIMAL Árvore de decisão, fase Ι L 267/20 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 4.5.2. Fase II da avaliação A fase II da avaliação é constituı́da por duas partes: A fase II A e a fase II B. Deve avaliar-se o potencial de bioacumulação do aditivo e/ou dos seus principais metabolitos bem como a sua influência na margem de segurança prevista. Não se considera a bioacumulação como potencialmente significativa se, por exemplo, Kow < 3 (coeficiente de partição). Se não se poderem estabelecer estas margens de segurança, serão geralmente necessários os estudos apropriados na fase II B. 4.5.2.1. Fase II A O objectivo da fase II A da avaliação é identificar os riscos para o ambiente mediante: — a refinação do cálculo da ou das PEC, — a determinação da relação entre a exposição, os nı́veis do aditivo e/ou dos principais metabolitos e os efeitos nocivos a curto prazo nas espécies animais e vegetais substitutas relevantes para o compartimento ambiental em questão, — a utilização destes resultados para determinar a concentração previsı́vel sem efeitos (PNEC). Para determinar o risco, recomenda-se o seguinte procedimento sequencial: a) Caso ainda não se tenha completado na fase I, deve calcular-se uma PEC mais refinada para cada compartimento ambiental em causa. Ao determinar a PEC, deve ter-se em conta o seguinte: — a concentração do aditivo e/ou dos seus principais metabolitos no estrume após a administração do aditivo a animais no nı́vel de dose proposto. Este cálculo deve ter em conta os volumes excretados e as taxas de dose, — a diluição potencial dos materiais excretados relacionados com o aditivo devido à pratica normal de processamento e armazenagem do estrume antes da sua aplicação na terra, — a absorção/dessorção do aditivo e dos seus metabolitos no solo, a persistência dos resı́duos no solo (DT50 e DT90), sedimentos no caso da aquicultura, — outros factores tais como a fotólise, a hidrólise, a evaporação, a degradação nos sistemas sedimentares do solo ou da água, a diluição através da lavra, etc. Para efeitos da fase II A da avaliação dos riscos, deve adoptar-se o maior valor da PEC obtida através destes cálculos para cada um dos compartimentos ambientais em causa. Caso se preveja, em estado estacionário, uma elevada persistência no solo (DT90 > 1 ano) em concentrações superiores a 10 g/kg, pode ser necessária uma fase II B da avaliação; b) Seguidamente, devem determinar-se os nı́veis que produzem efeitos nocivos graves a curto prazo para vários nı́veis tróficos nos compartimentos ambientais em estudo (solo, água). Estes ensaios devem seguir as directrizes da OCDE (1) ou directrizes semelhantes bem estabelecidas. Os ensaios adequados para o ambiente terrestre incluem: toxicidade para as minhocas (50 % de concentração letal, valor LC50), fitotoxicidade (50 % da concentração eficaz, valor EC50) nas plantas terrestres, efeitos sobre os microrganismos do solo (por exemplo, EC50 para os efeitos sobre a metanogénese e a fixação de azoto). Para o ambiente aquático: peixes, um estudo de LC50 durante 96 horas; Daphnia magna, um estudo de EC50 durante 48 horas; algas, um estudo de LC50 e um estudo de toxicidade para organismos sedimentares; c) Deve efectuar-se o cálculo do valor PNEC para cada compartimento ambiental em estudo. Normalmente, este cálculo é efectuado tomando o valor mais baixo observado (ou seja, o resultado na espécie mais sensı́vel) relativo a um efeito nocivo nos ensaios de ecotoxicidade supramencionados e dividindo por um factor de segurança de, pelo menos, 100, dependendo do indicador e do número de espécies utilizadas no ensaio; d) Devem comparar-se os valores calculados da PEC e da PNEC. A razão aceitável entre estes valores dependerá da natureza do resultado utilizado para determinar a PNEC. Normalmente, situar-se-á entre 1 e 0,1. Caso se identifiquem razões significativamente inferiores a estas, é improvável que sejam necessários mais ensaios ecotoxicológicos, a menos que se preveja a bioacumulação. Por outro lado, razões mais elevadas exigirão alguns ensaios da fase II B. (1) Directrizes da OCDE para os ensaios a substâncias quı́micas. 6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/21 4.5.2.2. Fase II B (estudos toxicológicos mais detalhados) No que respeita aos aditivos para os quais, na sequência da fase II A da avaliação, subsistirem dúvidas em relação ao seu impacto ambiental, são necessários estudos mais detalhados relativos aos efeitos sobre as espécies biológicas no ou nos compartimentos ambientais em que os estudos da fase II A indicaram possı́veis problemas. Nesta situação, são necessários mais ensaios para determinar os efeitos crónicos e mais especı́ficos nos animais, nas plantas e nas espécies microbianas em causa. É possı́vel que na fase II A da avaliação o valor PEC tenha sido sobrestimado. Para o demonstrar, pode ser necessário efectuar medições das concentrações ambientais bem como da persistência do aditivo e/ou dos seus principais metabolitos em situações de utilização reais. Os ensaios adicionais de ecotoxicidade adequados encontram-se descritos em diversas publicações, por exemplo, nas directrizes da OCDE. Pode ser necessário ter em consideração três categorias de espécies ambientais, nomeadamente, os animais, as plantas e os microrganismos. É necessário escolher adequadamente estes ensaios para garantir que são adequados à situação em que o aditivo e/ou os seus metabolitos podem ser libertados e dispersos no ambiente. A avaliação do impacto sobre o compartimento terrestre pode incluir: — um estudo subletal dos efeitos sobre as minhocas, estudos complementares sobre o impacto na microflora do solo, ensaios de fitotoxicidade numa gama de espécies vegetais importantes do ponto de vista económico, estudos dos invertebrados das pastagens, incluindo insectos e pássaros silvestres, — NB: Pode não ser necessário uma avaliação separada da toxicidade para os mamı́feros, uma vez que este aspecto é provavelmente abordado nos ensaios da toxicidade em mamı́feros efectuados para determinar a DDA. A avaliação do impacto no compartimento aquático pode incluir: — ensaios de toxicidade crónica nos organismos aquáticos mais sensı́veis identificados na fase I A da avaliação, por exemplo, o ensaio nas primeiras fases da vida dos peixes, o ensaio à reprodução da Daphnia, os ensaios de 72 horas em algas e ainda um estudo de bioacumulação, — quando não se puder estabelecer uma margem de segurança adequada entre os valores PEC e PNEC, deve fornecer-se a identificação de medidas eficazes de atenuação para limitar o impacto ambiental. 5. Capı́tulo V: Modelo de monografia 5.1. Identidade do aditivo 5.1.1. Designações comerciais propostas. 5.1.2. Tipo de aditivo segundo o efeito principal. Devem especificar-se quaisquer outras utilizações da substância activa. 5.1.3. Composição qualitativa e quantitativa (substância activa, outros constituintes, impurezas, variação entre lotes). Se a substância activa for constituı́da por uma mistura de constituintes activos, que devem ser todos claramente definı́veis, os constituintes principais devem ser descritos individualmente, devendo ser dadas as respectivas proporções na mistura. 5.1.4. Estado fı́sico, distribuição da dimensão das partı́culas, forma das partı́culas, densidade, densidade aparente; para lı́quidos: viscosidade, tensão superficial. 5.1.5. Processo de fabrico, incluindo quaisquer tratamentos especı́ficos eventuais. 5.2. Especificações relativas à substância activa 5.2.1. Designação genérica, designação quı́mica segundo a nomenclatura IUPAC, outras designações e abreviaturas genéricas internacionais. Número CAS (Chemical Abstracts Service). 5.2.2. Fórmula estrutural, fórmula molecular e peso molecular. Composição qualitativa e quantitativa dos principais componentes, origem microbiana (designação e localização da colecção de culturas em que a estirpe se encontra armazenada) se a substância activa for um produto de fermentação. L 267/22 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 5.2.3. Pureza Composição qualitativa e quantitativa das substâncias activas e das impurezas e substâncias tóxicas presentes, confirmação da ausência de organismos produtores. 5.2.4. Propriedades relevantes Propriedades fı́sicas para as substâncias quimicamente especificadas: constante de dissociação, pKa, propriedades electrostáticas, ponto de fusão, ponto de ebulição, densidade, pressão de vapor, solubilidade em água e em solventes orgânicos, Kow e Koc, espectro de massa e de absorção, dados de RMN, possı́veis isómeros e qualquer outra propriedade fı́sica pertinente. 5.3. Propriedades fı́sico-quı́micas, tecnológicas e biológicas do aditivo 5.3.1. Estabilidade do aditivo à exposição a condições ambientais tais como luz, temperatura, pH, humidade e oxigénio. Prazo de validade proposto. 5.3.2. Estabilidade durante a preparação das pré-misturas e dos alimentos para animais, em especial a estabilidade às condições previstas de processamento (calor, humidade, pressão/tensão de corte e tempo). Eventuais produtos de degradação ou decomposição. 5.3.3. Estabilidade durante a armazenagem das pré-misturas e dos alimentos para animais em condições definidas. Prazo de validade proposto. 5.3.4. Outras propriedades fı́sico-quı́micas, tecnológicas ou biológicas adequadas, tal como a dispersabilidade em condições favoráveis para obter e manter misturas homogéneas tanto nas pré-misturas como nos alimentos para animais, propriedades anti-poeiras e antiestáticas, dispersabilidade em lı́quidos. 5.4. Métodos de controlo 5.4.1. Descrição dos métodos aplicados para determinar os critérios enunciados nos pontos 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 e 2.3.4. 5.4.2. Descrição dos métodos utilizados na análise qualitativa e quantitativa do ou dos resı́duos marcadores da substância activa nos tecidos-alvo bem como nos produtos de origem animal. 5.4.3. Quando os métodos referidos tenham sido publicados, bastarão as referências bibliográficas acompanha- das das respectivas separatas. 5.4.4. Informações relativas às condições óptimas de armazenagem dos padrões de referência. 5.5. Propriedades biológicas do aditivo 5.5.1. Para os coccidiostáticos e outras substância medicamentosas: indicação dos efeitos profilácticos (morbilidade, mortalidade, contagem de oocistos e ı́ndice de lesões, etc.). 5.5.2. Para os aditivos zootécnicos diferentes dos enumerados no ponto 5.5.1, devem fornecer-se informações relativas aos efeitos da ingestão de alimentos para animais, peso corporal, rendimento alimentar, qualidade e rendimento do produto e qualquer outro parâmetro com efeitos benéficos para o animal, o ambiente, o produtor ou o consumidor. 5.5.3. Para os aditivos tecnológicos, efeitos tecnológicos relevantes. 5.5.4. Eventuais efeitos nocivos, contra-indicações ou precauções (animais-alvo, consumidores, ambiente) incluindo interacções biológicas, e respectiva justificação. Devem especificar-se eventuais DDA ou LMR estabelecidos para outras utilizações da substância activa. 5.6. Indicações qualitativas e quantitativas dos resı́duos eventuais nos tecidos-alvo dos produtos de origem animal, no seguimento da utilização do aditivo nas condições previstas 5.7. Devem referir-se, se adequado, a DDA, o LMR bem como o intervalo de segurança 6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/23 5.8. Outras caracterı́sticas relevantes para a identificação do aditivo 5.9. Condições de utilização 5.10. Data 6. Capı́tulo VI: Modelo de nota identificativa 1. Identidade do aditivo 1.1. Tipo de aditivo 1.2. Estado fı́sico 1.3. Composição qualitativa e quantitativa 1.4. Método de análise do aditivo e dos resı́duos 1.5. Número de registo comunitário (número CE) 1.6. Acondicionamento 2. Especificações relativas à substância activa 2.1. Designação genérica, designação quı́mica número CAS — Designação genérica — Designação quı́mica (IUPAC) — Número CAS 2.2. Fórmula empı́rica 3. Propriedades fı́sico-quı́micas, tecnológicas e biológicas do aditivo 3.1. Estabilidade do aditivo 3.2. Estabilidade durante a preparação das pré-misturas e dos alimentos para animais 3.3. Estabilidade durante a preparação das pré-misturas e dos alimentos para animais 3.4. Outras propriedades 4. Condições de utilização 4.1. Espécie ou categoria de animais, idade máxima, caso seja especificado 4.2. Teor máximo e mı́nimo nos alimentos para animais 4.3. Contra-indicações, interacções 4.4. Advertências 5. Pessoa responsável pela colocação em circulação 5.1. Nome L 267/24 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 5.2. Endereço 5.3. Número de registo 6. Fabricante 6.1. Nome 6.2. Endereço 6.3. Número de aprovação ou de registo atribuı́do ao estabelecimento ou ao intermediário 7. Data 7. Capı́tulo VII: Renovação da autorização de aditivos cuja autorização vincule um responsável pela sua colocação em circulação 1. Generalidades Deve preparar-se um processo actualizado e uma monografia de acordo com as directrizes mais recentes bem como fornecer uma lista relativa a todas as alterações de qualquer natureza ocorridas desde a última autorização de colocação em circulação ou desde a última renovação. Deve confirmar-se que a monografia e o processo relativo à segurança foram adaptados de modo a incluir todas as novas informações relevantes para o aditivo ou as que são agora exigidas como resultado das alterações nas presentes directrizes. Devem igualmente fornecer-se informações relativas ao estatuto internacional da autorização e ao volume de vendas. 2. Identidade da substância activa e do aditivo Devem apresentar-se provas demonstrativas de que o aditivo não foi alterado nem se modificou a sua composição, pureza ou actividade em relação ao aditivo autorizado. Deve comunicar-se qualquer alteração no processo de fabrico. 3. Eficácia Devem apresentar-se provas que mostrem que o aditivo tem a eficácia declarada nas condições de produção animal normais na União Europeia aquando do pedido de renovação da autorização. Deve incluir-se um relatório relativo à experiência geral adquirida com a utilização do aditivo bem como ao controlo do seu desempenho. 4. Microbiologia Deve prestar-se uma atenção especial ao possı́vel desenvolvimento de resistência a antimicrobianos durante a utilização a longo prazo em condições reais. Por conseguinte, os ensaios devem ser realizados em condições reais em explorações nas quais o aditivo tenha sido utilizado regularmente durante o maior perı́odo de tempo possı́vel. Como organismos de ensaio, deve usar-se uma selecção das bactérias intestinais comuns, devendo a selecção incluir organismos relevantes endógenos e exógenos, gram-positivos e gram-negativos. Se os ensaios revelarem uma alteração no padrão de resistências em comparação com os valores originais, a bactéria resistente deverá ser examinada em relação à resistência cruzada a antibióticos relevantes utilizados no tratamento de doenças infecciosas em humanos e animais. Os antibióticos mais importantes são os que pertencem ao mesmo grupo que o aditivo mas devem também incluir-se no ensaio outros grupos de antibióticos. Devem comunicar-se os resultados dos programas de controlo adequados. 6.10.2001 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias L 267/25 5. Segurança Devem apresentar-se provas de que, à luz dos conhecimentos actuais, o aditivo continua a ser seguro ao abrigo das condições aprovadas para as espécies-alvo, os consumidores, os operadores e o ambiente. Deve apresentar-se uma actualização em matéria de segurança respeitante ao perı́odo decorrido desde a autorização de colocação em circulação ou desde a última renovação com informações relativas às seguintes áreas: — relatórios sobre os efeitos nocivos incluindo os acidentes (efeitos anteriormente desconheci- dos, efeitos graves de qualquer tipo, aumento da incidência dos efeitos conhecidos) para os animais-alvo, os operadores e o ambiente. O relatório relativo aos efeitos nocivos deve incluir a natureza do efeito, o número de indivı́duos/organismos afectados, o resultado, as condições de utilização, a avaliação do nexo de causalidade, — relatórios relativos a interacções e a contaminações cruzadas anteriormente desconhecidas, — dados relativos ao controlo de resı́duos, sempre que adequado, — qualquer outra informação relativa à segurança do aditivo. Caso não se forneçam informações complementares relativas a qualquer destes factores, devem identificar-se claramente as razões para este facto. 8. Capı́tulo VIII: Novo requerente que se baseia na primeira autorização de um aditivo cuja autorização se encontra vinculada a um responsável pela sua colocação em circulação Uma vez que se pode basear na avaliação dos dados fornecidos para a autorização inicial, um processo preparado para efeitos de um pedido realizado ao abrigo do n.o 3 do artigo 9.o C, deve apenas satisfazer os requisitos mencionados a seguir. Para este efeito, um aditivo pode ser considerado como idêntico se a composição qualitativa e quantitativa e a pureza dos componentes activos e inactivos forem, na essência, semelhantes, a preparação for a mesma e as condições de utilização idênticas. Para estes produtos, não será normalmente necessário repetir os estudos farmacológicos, toxicológicos e de eficácia, podendo apresentar-se um pedido abreviado. Este deve ser acompanhado por relatórios elaborados por peritos. — Deve apresentar-se o capı́tulo II completo bem como uma monografia. — Devem fornecer-se dados que indiquem que a gama de especificações das caracterı́sticas fı́sico- -quı́micas do aditivo são, na essência, semelhantes às do produto autorizado. — Deve confirmar-se que os conhecimentos cientı́ficos subsequentes relativos ao aditivo e que constam da literatura disponı́vel não alteraram a avaliação original em matéria de eficácia desde a autorização de colocação em circulação do aditivo inicial. — Deve dedicar-se uma atenção especial ao possı́vel desenvolvimento de resistência antimicrobiana durante a utilização a longo prazo da substância activa em condições reais. Estes ensaios devem ser realizados em condições reais nas explorações onde a substância activa esteja a ser utilizada regularmente durante o maior perı́odo de tempo possı́vel. Como organismos de ensaio, deve utilizar-se uma selecção de bactérias intestinais comuns, devendo a selecção incluir organismos relevantes endógenos e exógenos, gram-positivos e gram-negativos. — Se os ensaios revelarem uma alteração do padrão de resistências em comparação com os valores originais, as bactérias resistentes devem ser analisadas quanto à sua resistência cruzada a antibióticos relevantes utilizados no tratamento de doenças infecciosas em humanos e animais. Os antibióticos mais importantes são os que pertencem ao mesmo grupo que o aditivo, mas devem também incluir-se no ensaio outros grupos de antibióticos. — Devem apresentar-se provas de que, à luz dos conhecimentos cientı́ficos actuais constantes de literatura disponı́vel, a utilização do aditivo continua a ser segura nas condições aprovadas para as espécies-alvo, os consumidores, os operadores e o ambiente. — Deve estabelecer-se a conformidade do intervalo de segurança com o LMR. L 267/26 PT Jornal Oficial das Comunidades Europeias 6.10.2001 PARTE II MICRORGANISMOS E ENZIMAS (1) (1) Ver a Directiva 94/40/CE da Comissão (JO L 208 de 11.8.1994, p. 15), alterada pela Directiva 95/11/CE.